谈糖不色变
没有ECM就没有高级生命
2025年11月16日 13:59
细胞外基质（ECM）的起源引发了生命的复杂进化。在距今约10亿年前，地球上的生命以单细胞形式为主。直到绿藻Volvox进化出了细胞外基质，这种简单的ECM是由硫酸化多糖与钙离子交联形成的透明胶体，在这个透明ECM小球内，纤毛体细胞与生殖细胞达成了分工共存。到了距今5.4亿年的寒武纪，动物门类在短时间内“爆炸式”的出现。这背后是ECM的进化与模块化。在这一时期，ECM从柔软胶体，发展出了高强度的纤维网络，使骨骼、肌肉等承重组织的形成成为了可能，动物得以支撑庞大躯体并实现运动。
生命从海洋走向陆地时，ECM进一步扩展了功能。其中：
① ECM中的透明质酸为细胞提供了可调节的水合环境，并维持细胞所需的渗透压；透明质酸还可以调控细胞的迁移和聚集；不同浓度的透明质酸提供不同的粘弹性，会影响间充质干细胞的分化方向（如肌肉或是软骨）。
② 弹性蛋白的出现，使陆生动物的肺和血管具备强劲的伸缩性，解决了登陆时，呼吸与循环系统的力学挑战。
③ ECM进化出动态响应机制，在机体受到损伤时，迅速介导炎症细胞迁移，并在修护期调控胶原蛋白的生成与交联，以平衡组织再生与瘢痕形成。
人类作为进化链的顶端，ECM的复杂性达到极致。比如在大脑中，神经元周围富含透明质酸与硫酸软骨素的ECM，不仅支撑突触连接，还通过调控离子浓度影响神经信号传递。阿尔茨海默症中ECM的改变与认知衰退直接相关。比如在肿瘤组织中ECM的双重作用，即可以限制肿瘤细胞的扩散，同时又可能促进新血管的生成和介导肿瘤细胞迁移。靶向ECM的抗肿瘤治疗策略已成为研究热点。
从单细胞粘附到人类器官的诞生，ECM的进化史是一部生命征服复杂性的史诗。ECM不仅为多细胞生物在物理负荷和运动过程中保持形状提供了稳定的框架，而且对其形态发生和再生能力也至关重要。没有ECM，细胞将困于孤岛，器官都无法成形，生命的复杂性与自然界的适应性更是无从谈起。
ECM主要成分有纤维类蛋白（如胶原蛋白/弹性蛋白）、糖胺聚糖与蛋白多糖（如透明质酸/硫酸软骨素）和粘连糖蛋白（如纤维粘连蛋白/层粘连蛋白）。ECM成分与细胞表面的整合素受体相互作用，使细胞能够物理地组织其3D环境，并感知和响应各种类型的机械应力。ECM作为细胞控制机制的一部分，储存多种细胞因子（如生长因子、趋化因子、炎症因子），动态调控细胞行为。
ECM的功能主要有：
① 物理支持：ECM的力学特性（如硬度、拓扑结构）影响干细胞分化方向；
② 信号传递：ECM通过整合素等受体与干细胞相互作用，调控其自我更新或分化；
③ 储存信号：ECM中结合的生长因子可维持干细胞静息或激活状态。
一是，新生组织、成熟组织与衰老组织的ECM。
（1）新生组织ECM具有动态性与可塑性
新生组织ECM以透明质酸（HA）、纤维连接蛋白（FN）和Ⅲ型胶原为主，形成疏松、高水合的网络，促进细胞迁移和增殖。例如，在胚胎发育和创伤愈合中，透明质酸通过结合大量水分形成临时支架，支持细胞迁移。
新生组织ECM中基质金属蛋白酶（MMPs）活跃，降解局部ECM以软化基质，同时促进ECM重塑。新生组织ECM中储存FGF、VEGF等信号分子，通过整合素激活下游信号通路调控细胞定向迁移与分化。
（2）成熟组织ECM具有结构稳定性和功能稳态
成熟组织ECM中胶原纤维高度有序，以Ⅰ型胶原为主（如皮肤、肌腱），纤维排列致密，提供机械强度和抗拉伸能力。例如，成熟皮肤真皮层中Ⅰ型胶原占干重的75%，形成紧密交联的网状结构。
成熟组织ECM中弹性纤维完整：弹性蛋白与微纤维蛋白结合，赋予组织回弹性（如血管、肺组织）。且ECM中蛋白聚糖比例平衡，如透明质酸和硫酸软骨素维持组织的抗压性和水合状态。
成熟组织ECM通过整合素传递机械信号，维持细胞极性及功能。其中MMPs（基质金属蛋白酶）与TIMPs（金属蛋白酶抑制剂）活性平衡，确保ECM的适度更新而非过度降解。
（3）衰老组织ECM成分与结构退化和功能失调
衰老皮肤中Ⅰ型胶原碎片化，弹性纤维断裂并异常积聚。胶原交联增多（如血管老化中胶原纤维交联增强），导致组织弹性下降，基质刚度增加。皮肤中HA被蛋白碎片结合，可结合的HA结合位点减少，进而保水能力下降，且阻碍HA与胶原蛋白形成正常结构。进而无法保护纤维蛋白的降解或过度纤维化，且调节炎症的能力下降。
衰老组织ECM中信号通路紊乱，如老化成纤维细胞因ECM黏附减弱，激活AP-1通路，抑制胶原生成。ECM降解产物（如弹性蛋白片段）激活免疫细胞，引发慢性炎症，进一步破坏ECM稳态。
表1. 新生、成熟和衰老组织ECM关键差异对比
二是，按结构与功能分类：基底膜与间质基质。
基底膜为薄层网状结构，位于上皮或内皮细胞下方。其功能为支持细胞极性、过滤分子（如肾小球基底膜）。成分主要有：层粘连蛋白、Ⅳ型胶原、巢蛋白。
间质基质填充细胞间隙的疏松网络，存在于结缔组织（如真皮、肌腱）。其功能为提供机械支撑、储存生长因子。成分主要有：Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白、弹性蛋白。
三是，按组织特异性分类：结缔组织、骨组织、软骨组织和血液组织。
结缔组织ECM的特点是，富含胶原和弹性蛋白（如皮肤、韧带）。
骨组织ECM的特点是，胶原纤维矿化（羟基磷灰石沉积），提供硬度。
软骨ECM的特点是，高含量蛋白聚糖（如聚集蛋白聚糖）和Ⅱ型胶原，抗压减震。
血液ECM（血浆）的特点是，液态基质，含纤维蛋白原（凝血功能）。
一张示意图说明ECM在正常、衰老、创伤、癌症中的对比与变化
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