科学公报
人类免疫衰老研究的新进展
2025年12月01日 11:22
随着年龄成为人类生命历程中不可或缺的一部分，解析其生物学机制对于延长健康寿命至关重要。免疫系统在年龄相关疾病的发生中扮演核心角色，理解健康衰老与功能失调衰老之间的差异，能够为揭示免疫系统在全面衰退前所经历的关键改变提供重要视角。
10月31日，华盛顿大学Maxim N. Artyomov通讯在Immunity发表论文“Human immune aging”。
该综述系统梳理了人类免疫衰老领域的研究进展，重点关注成年期循环系统及组织中主要免疫细胞群体的组成变化及其功能影响。研究整合了流式细胞术等传统方法与单细胞测序等新兴技术所获得的数据，揭示了免疫系统随年龄增长而发生的复杂重塑过程。
胸腺退化是免疫衰老的一个显著特征，其不仅表现为器官体积缩小，更伴随着功能性胸腺组织被脂肪组织替代。这一过程导致新生初始T细胞的输出急剧减少。然而，与小鼠不同，人类外周血中初始CD4+ T细胞的数量并未随年龄显著下降，这提示其可能通过外周稳态增殖得以维持。评估胸腺功能的关键在于识别和量化近期胸腺迁出细胞。研究发现，CD38可作为CD4+和CD8+初始T细胞中RTEs的表面标志物，其表达与SOX4+转录组特征及高TREC含量相关，为从血液样本评估胸腺活性提供了有力工具。
尽管胸腺输出减少，初始CD4+ T细胞通过依赖IL-7等信号通路的稳态增殖维持其数量稳定。该细胞群体内部存在异质性衰老，例如CXCR3hi和CD25lo亚群的比例随年龄增加。记忆CD4+ T细胞区室的变化更为复杂，不同研究对于中央记忆和效应记忆细胞的比例变化报道不一，这可能与细胞分群策略、队列健康状况（如CMV感染状态）等因素有关。
辅助性T细胞亚群的分析揭示了特定的衰老模式。Th2记忆细胞在老年个体中比例增加，同时活化后IL-4的产生上升，导致Th2/Th1细胞因子比率失衡。调节性T细胞的变化存在争议，部分研究显示其比例增加，尤其是记忆性Tregs的扩增，而另一些研究则未观察到显著变化。Th17细胞的比例在某些报道中下降，可能导致Th17/Treg失衡，影响炎症反应。滤泡辅助性T细胞的研究也显示出年龄相关的功能状态改变，老年个体的cTfh细胞倾向于分化为“超效应”状态。
单细胞技术揭示了一个在百岁老人中显著扩增的新亚群——细胞毒性CD4+ T细胞。这些细胞高表达颗粒酶等细胞毒性分子，代表了晚期生命阶段免疫系统的特殊重塑。此外，HLA-DR+记忆亚群的比例也随年龄增长。
与外周CD4+ T细胞相对稳定不同，CD8+ T细胞在数量和PBMCs占比上均呈现年龄相关的下降，导致CD4+/CD8+比率升高。初始CD8+ T细胞的减少是免疫衰老的一个明确标志，这主要归因于胸腺输出的减少和可能的外周稳态维持机制改变。
记忆CD8+ T细胞区室表现出明显的衰老相关扩增，特别是效应记忆和终末分化效应记忆细胞。CD28⁻ CD57⁺细胞亚群的积累是另一个突出特征，这些细胞表现出复制性衰老样表型，增殖能力下降，但其积累与慢性病毒感染（如CMV）密切相关。GZMK+ T效应记忆亚群的扩增及其克隆性增生是衰老的一个保守标志，该亚群与自身免疫、动脉粥样硬化及癌症等病理过程相关。
单细胞研究进一步将中央记忆CD8+ T细胞分为CCR4⁻和CCR4⁺两个亚群。CCR4⁺亚群随年龄增长显著扩增，其转录谱类似于Th2细胞，提示老年个体CD8+ T细胞在活化后可能倾向于产生2型细胞因子，这反映了衰老免疫应答类型的整体偏移。此外，研究还发现了一类在儿童中丰富、随年龄增长而减少的KLRC2+ (NKG2C+) GZMB⁻ CD8+ T细胞亚群，其发育与胸腺输出相关。
γδ T细胞随年龄增长而减少，尤其是Vδ2+亚群，而Vδ1+亚群则相对稳定或略有下降。CMV感染显著影响Vδ1+亚群的年龄相关变化。NK细胞的研究结果存在较多不一致，部分研究报道CD56dim细胞增加和/或CD56bright细胞减少，而其他研究则未观察到显著变化。CD57+ NK细胞的积累常与CMV感染和适应性NK细胞的出现相关。黏膜相关恒定T细胞和不变自然杀伤T细胞均随年龄增长而减少。
髓系细胞，特别是单核细胞，在健康衰老过程中被认为相对稳定。然而，也有研究报道其绝对计数或比例增加，其中中间单核细胞和非经典单核细胞的增加较为一致。浆细胞样树突状细胞通常随年龄减少，而经典树突状细胞则相对稳定。中性粒细胞的数量变化报道不一，其稳定性可能被视为健康衰老的标志，而年龄相关病理状态会对其产生影响。
B细胞生成从新生儿期到青年期显著下降，此后在成年期保持相对稳定。循环中CD19+ B细胞的总数总体稳定，但其亚群比例发生改变。通常，初始B细胞比例增加，类别转换记忆B细胞比例下降，而双阴性B细胞（IgD⁻CD27⁻）则一致地随年龄增长。年龄相关B细胞是双阴性B细胞的一个亚群，与自身免疫性疾病关联更为密切。浆母细胞和浆细胞在流式细胞术研究中显示减少，但单细胞研究多报道无显著变化。尽管血清总IgG和IgA水平随年龄增加，但老年个体对疫苗接种的抗体反应往往减弱且保护性较差。
对组织免疫衰老的研究因样本获取困难而受限。现有数据显示，在胸腺和骨髓等初级淋巴器官中，衰老伴随明显的结构性和细胞组成改变。次级淋巴器官中的生发中心在大小和数量上均随年龄减少。衰老相关的细胞毒性增强在组织中表现为细胞毒性CD4+ T细胞的扩增以及终末分化CD8+ T细胞的组织积累，这些细胞可能通过分泌IFN-γ、CCL5等因子，导致组织慢性炎症和纤维化，破坏组织稳态。
TCR谱系随年龄呈现多样性下降和克隆性扩增。初始T和记忆T细胞的谱系丰富度均降低，CD8+ T细胞比CD4+ T细胞受影响更显著。克隆扩增在记忆区室中尤为明显。单细胞技术揭示，在CD4+ T细胞中，Th1/Th17细胞克隆变化最大，而细胞毒性CD4+ T细胞则拥有最受限的TCR谱系。在CD8+ T细胞中，Tem GZMK+细胞同时发生比例积累和克隆扩增。B细胞谱系同样随年龄变得更为受限，这影响了其对新抗原和 recall 抗原的应答能力。老年个体还表现出对特定IGH基因使用的偏好以及类别转换向IgG2和IgG2的偏移。
该领域面临诸多挑战，包括研究设计的异质性（如年龄分组、队列健康状况）、缺乏标准化的细胞分群策略、跨物种比较的局限性以及不同技术平台（如流式细胞术与单细胞测序）数据整合的困难。未来研究需要更大样本量的精心设计的队列、标准化的实验方案以及多组学数据的整合，以深入理解人类免疫衰老的精确机制，并最终开发出维持老年人群免疫健康的有效策略。
来源：《Immunity》杂志。Bioπ中国美肤科学传播平台发布本文只是为了更多的信息参考，不代表任何有倾向性的投资意见或市场暗示。
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