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没有透明质酸的ECM，不是真正的ECM｜下篇
没有HA会怎样：从细胞到发育的四级递进，与脱细胞基质的“质量密码”
2026年08月30日 16:15
上篇讲了HA“自带”和“放大”的功能。这篇看反面：把HA去掉，ECM会发生什么？答案是按“严重程度”逐级递进的——细胞层面功能改变、组织层面修复失败、皮肤器官层面重塑失控、个体发育层面胚胎致死。
随后进入工程端：脱细胞基质（dECM）的质量，由供体年龄、取材部位、脱细胞方式三个变量共同决定。其中，“脱细胞/处理方式”正是市售dECM产品（如人源脱细胞真皮基质ADM）差异的根源——方式不同，GAG/HA的保留就不同；而把HA加回去，动物与临床证据都显示效果变好。本文用13篇文献讲清这两条线。
划重点：
① 没有HA的后果呈四级递进：细胞（沉积增加）→组织（修复失败）→器官/再生（再生被抑制）→个体（胚胎致死）；
② dECM质量三变量：供体年龄、取材部位、处理方式；
③ 市售ADM处理方式各异（无菌/终端灭菌/冻干/乙醇）→GAG/HA保留不同→支持细胞与体内整合的能力不同；
④ 把HA加回ADM（动物+临床证据）→收缩更小、微血管与胶原质量更高、修复效果更好。
四个层面逐级递进：从“细胞外基质里胶原变多”，到“一块组织修不好”，到“连再生都启动不了”，再到“生命无法发育”。每一级都由独立实验支持[1-4]。
实验：用4-MU抑制HA合成，或用HA寡糖与透明质酸酶破坏HA基质，处理肌成纤维细胞。
结果：胶原I与纤连蛋白沉积显著增加，肌成纤维细胞转化增强[1]。
图1 破坏HA基质后胶原I沉积增加（对照组与4-MU、HA寡糖、透明质酸酶处理组）。
来源：Evanko et al., Matrix Biology 2015（PMC4524654），Fig.7（开放获取）。
实验：在胎兔皮肤创面（原本无瘢痕愈合）上，在体使用透明质酸酶特异降解创面的HA。
结果：创面纤维增生、胶原沉积与新生血管增加——无瘢痕愈合转向瘢痕（纤维化）愈合[2]。
解读：同一块皮肤，把HA去掉，修复方式就从“有序重塑”变成了“纤维增生”——从细胞到组织的递进，第一步就跨出了“功能”层面[1,2]。
实验：小鼠指端截断后，再生区（富含HA、质地柔软）与非再生区（致密胶原、偏硬）的ECM与力学不同；用透明质酸酶或4-MU（HA合成抑制剂）耗竭HA，观察再生结局。
结果：耗竭HA抑制指端再生、促进创面纤维化；而在非再生截断后用HAPLN1稳定HA，可调节ECM力学、减少瘢痕并增强骨修复[3]。
图2 耗竭HA（透明质酸酶或4-MU）后指端再生的变化：SHG显示胶原纤维（白色）与再生结局对比。
来源：Mui et al., Science 2026（PMC7619039），Fig.3（开放获取）。
实验：敲除HA合成酶Has2的小鼠胚胎。
结果：Has2敲除导致胚胎在E9.5死亡，心脏形态发生与上皮-间充质转化（EMT）失败[4]。
解读：从细胞到个体，HA缺失的后果逐级放大：细胞外基质变乱 → 组织修复失败 → 再生被抑制 → 胚胎致死。四级递进指向同一个结论：HA是ECM胶原保持有序、组织正常修复与再生的必要条件[1-4]。
脱细胞基质（dECM）是去掉细胞的天然ECM，是组织工程最常用的“类ECM”材料。Sun等（2025，Nature Materials）报道，ECM的“年龄”本身是可干预变量——模拟“年轻ECM”（成分＋力学）即可让衰老细胞恢复年轻表型[5]。这意味着，dECM产品要做的第一件事，就是保证自己“够年轻、够完整”。
Li等（2021，Frontiers in Cell and Developmental Biology）用脱细胞＋基质组学（matrisome）比较了幼儿、青少年、成人、老年皮肤的dECM组成：基底膜相关胶原在幼儿/青少年皮肤中更丰富，短链与纤维相关胶原在成人/老年皮肤中更多；与皮肤刚度、弹性相关的蛋白聚糖组成也随年龄显著变化[6]。
Fernandez-Carro等（2024，International Journal of Molecular Sciences）指出，成人真皮来源的dECM水凝胶更能模拟真实的成人皮肤老化微环境——供体年龄决定了dECM的“年龄属性”，老化的供体皮肤做出的dECM，天然带着“老”的组成与力学[7]。
解读：供体年龄不是可有可无的背景信息，而是dECM质量的第一个决定性变量[6,7]。
Huang等（2023，Frontiers in Aging）用纳米组织学定量皮肤胶原结构，发现仅凭胶原结构标志物即可区分供体的年龄或取材部位（面颊 vs 胸部）[8]。
解读：取材部位同样写进dECM的“身份证”——不同部位皮肤的ECM组成与结构不同，产品的一致性与适配性由此受影响[8]。
市售人源脱细胞真皮基质（ADM，如AlloDerm、DermaMatrix、FlexHD、AlloMax等）是外科与医美领域最常用的“市场化dECM”。不同厂商采用的处理方式并不相同——无菌处理、终端灭菌（γ射线或电子束）、冻干、乙醇处理等；这些“加工方式”直接决定基质里究竟留下了什么[9,10]。
Nilsen等（2016，Aesthetic Surgery Journal）直接比较了市售ADM的处理方式：无菌处理的FlexHD Pliable、BellaDerm保留了完整的基质蛋白结构，成纤维细胞在FlexHD Pliable上黏附更多、增殖更快、能向基质内部浸润并产生多层基质蛋白（胶原、纤连蛋白）；而终端灭菌处理的AlloDerm RTU上细胞生长稀疏——处理方式不同，基质支持细胞的能力就不同[9]。
Stefanelli等（2025，Tissue Engineering Part A）将四种市售人源ADM（电子束灭菌、γ灭菌冻干、冻干、乙醇处理）植入非人灵长类腹壁缺损模型：不同处理方式的ADM在早期血管化（CD31）、基质重塑（MMP-9）、炎症反应与宿主整合上表现出系统差异——处理方式不仅写在“出厂信息”里，也写在体内的修复结局里[10]。
回到“流失”本身：Farrokhi等（2018，Tissue Engineering Part A）比较皮肤脱细胞方法发现，离子型去垢剂处理使硫酸化GAG含量显著下降，力学强度与弹性蛋白也随之降低；而无去垢剂的温和方法能更好地保留基质组成与力学[11]。Uhl等（2020，Acta Biomaterialia）进一步对不同脱细胞流程中的GAG做定量比较：各组分流失程度不同（硫酸软骨素/硫酸皮肤素＞硫酸肝素＞HA），GAG流失越多，dECM结合FGF2/HGF/TGFβ1的能力与支持细胞代谢的活性下降越明显，回补GAG可部分恢复功能[12]。
图3 原生与脱细胞基质中总GAG、HS、CS/DS与HA的定量比较（不同脱细胞流程差异）。
来源：Uhl et al., Acta Biomaterialia 2020（PMC8713186），Fig.2（开放获取）。
解读：市场化dECM的差异，本质是“处理方式”的差异：无菌/温和处理能留住更多GAG与HA，支持细胞与组织整合的能力更强；处理越激进，GAG/HA流失越多，效果越打折扣[9-12]。
Chen等（2023，European Journal of Medical Research）在动物实验与临床中直接把外源性HA加回ADM：兔移植模型中，HA+ADM组的移植物收缩最小、微血管密度最高、组织HA浓度最高、I/III型胶原表达最高；在50例瘢痕患者的临床观察中，HA+ADM+薄中厚皮片组的I/III型胶原与HA含量均高于单用ADM组，力学与修复效果优于单用ADM、接近自体厚皮片——把HA加回去，ADM的“效果质量”确实变好[13]。
图4 各组I/III型胶原表达的平均灰度值比较（HA+ADM组高于单用ADM组）。
来源：Chen et al., European Journal of Medical Research 2023（PMC10626683），Fig.6（开放获取）。
解读：工程端闭环：缺HA的“类ECM”功能下降，把HA加回去（或做成HA-dECM复合体系）效果变好——这与第一部分“没有HA→胶原乱序”互为镜像，一条证据链由此闭合[13]。
两条线收口：第一部分，没有HA的后果呈四级递进——细胞功能改变→组织修复失败→器官再生被抑制→个体发育致死[1-4]；第二部分，dECM质量由供体年龄、取材部位、处理方式三个变量决定[5-12]；市售ADM处理方式不同，GAG/HA保留与体内结局不同，把HA加回ADM（动物+临床证据）皮肤修复效果更好[13]。
结合上篇“HA自带＋放大”的功能，完整证据链闭合：没有HA的ECM，在结构上乱序、信号上失灵、结局上纤维化、应用上失效。
参考文献
[1] Evanko SP, Potter-Perigo S, Petty LJ, Workman GA, Wight TN. Hyaluronan controls the deposition of fibronectin and collagen and modulates TGF-β1 induction of lung myofibroblasts. Matrix Biol. 2015;42:74-92.
[2] Mast BA, Haynes JH, Krummel TM, Diegelmann RF, Cohen IK. In vivo degradation of fetal wound hyaluronic acid results in increased fibroplasia, collagen deposition, and neovascularization. Plast Reconstr Surg. 1992;89(3):503-509.
[3] Mui BWH, Wong JJ, Dumas CE, et al. Hyaluronic acid and tissue mechanics orchestrate mammalian digit tip regeneration. Science. 2026;392(6794):eady3136.
[4] Camenisch TD, Spicer AP, Brehm-Gibson T, et al. Disruption of hyaluronan synthase-2 abrogates normal cardiac morphogenesis and hyaluronan-mediated transformation of epithelium to mesenchyme. J Clin Invest. 2000;106(3):349-360.
[5] Sun AR, Ramli MFH, Shen X, et al. Hybrid hydrogel-extracellular matrix scaffolds identify biochemical and mechanical signatures of cardiac ageing. Nat Mater. 2025;24(9):1489-1501.
[6] Li M, Li X, Liu B, et al. Time-resolved extracellular matrix atlas of the developing human skin dermis. Front Cell Dev Biol. 2021;9:783456.
[7] Fernandez-Carro E, Remacha AR, Orera I, et al. Human dermal decellularized ECM hydrogels as scaffolds for 3D in vitro skin aging models. Int J Mol Sci. 2024;25(7):4020.
[8] Huang S, Strange A, Maeva A, et al. Quantitative nanohistology of aging dermal collagen. Front Aging. 2023;4:1178566.
[9] Nilsen TJ, Dasgupta A, Huang YC, Wilson H, Chnari E. Do processing methods make a difference in acellular dermal matrix properties? Aesthet Surg J. 2016;36(suppl 2):S7-S22.
[10] Stefanelli V, Lombardi J, Ferrer J, Gardocki-Sandor M. Vascularization of human acellular dermal matrices: a comparative study in a nonhuman primate model. Tissue Eng Part A. 2025;31(9-10):419-432.
[11] Farrokhi A, Pakyari M, Nabai L, Pourghadiri A, Hartwell R, Jalili R, Ghahary A. Evaluation of detergent-free and detergent-based methods for decellularization of murine skin. Tissue Eng Part A. 2018;24(11-12):955-967.
[12] Uhl FE, Zhang F, Pouliot RA, et al. Functional role of glycosaminoglycans in decellularized lung extracellular matrix. Acta Biomater. 2020;102:231-246.
[13] Chen F, Chai J, Zhao J, Wu J, Chen B. Basic and clinical study of the effect of exogenous hyaluronic acid on the quality of acellular dermal matrix combined with thin intermediate split thickness skin graft. Eur J Med Res. 2023;28(1):486.
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