封面报道
没有透明质酸的ECM，不是真正的ECM｜上篇
HA的双重角色：功能 ＋放大
2026年08月28日 13:13
透明质酸（HA）在细胞外基质（ECM）里到底做什么？很多人只知道它“能补水”。文献给出的答案要具体得多：HA的特殊化学身份，赋予它几项“自带”的功能——高水合、黏弹性、CD44信号入口、维持胶原纤维间距；而在细胞力学信号这条线上，HA还能把“胶原已有的功能”放大——整合素的锚在胶原/纤连蛋白上，HA负责把信号开大。本文用9篇文献讲清HA的双重角色。
划重点
① HA是唯一非硫酸化、不与核心蛋白共价连接的GAG——这是它所有功能的起点；
② 自带功能：高水合、黏弹性、CD44信号、维持胶原间距；
③ 放大功能：整合素的锚在胶原/纤连蛋白上，HA把力学信号放大；
④ 高分旁证：HA与组织力学协同驱动再生。
区别于其他ECM成分，透明质酸有哪些特点？
在众多ECM组分中，HA的细胞受体多、并在多种组织和细胞类型中广泛表达，意味着HA参与支撑、运动、免疫、炎症、修复等众多生物学功能，扮演着ECM与细胞相互作用的"先导者"角色。与其他ECM成分相比，HA具备以下独特生物学特点（《透明质酸研究与应用》）。
Naba（2024，Nature Reviews Molecular Cell Biology）系统阐述，ECM由胶原、弹性蛋白、蛋白聚糖与GAG构成，其组装与重塑影响组织功能，证明了HA在ECM中的核心重要地位[2]。Karamanos等（2021，FEBS Journal）在ECM组成与功能指南中指出，GAG是ECM结构与功能的核心分子，分为硫酸化（硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸肝素）与非硫酸化两类；HA是唯一的非硫酸化GAG，也是唯一不与核心蛋白共价连接、不经高尔基体合成的GAG[1]。
解读：化学身份决定行为。
结合形态（搭建支架）： 虽然 HA 本身不含蛋白，但它作为超长多糖，让无数的蛋白聚糖（PGs）非共价地“挂”在自己身上，从而间接地与胶原蛋白等交织在一起，撑起组织的三维水凝胶网络。
游离形态（传递信号）： 并非所有的 HA 链都会挂满蛋白聚糖。部分未被锚定结合的游离态 HA，可以在组织间隙中锁水、提供润滑，更重要的是，它们能结合细胞表面的特异性受体（如 CD44），直接向细胞内部传递增殖、迁移等生物学信号。
超强吸水（高水合）与巨大流体力学体积（“生物海绵”效应）： Karamanos（2021）指出，HA在水溶液中占据着与其分子量极不相称的巨大流体力学体积[1]。从分子结构来看，HA是一种长链糖胺聚糖，其分子主链上布满了密集的羧基和羟基，使其在生理pH下带有高度负电荷。这种特殊的“多阴离子”聚合物结构，赋予了HA极强的亲水性和渗透压。它能像一块微观的“生物海绵”一样，吸收并锁住高达自身重量1000倍以上的水分。 当HA在组织液中高度水合膨胀时，会形成一个庞大而多孔的水凝胶网络。这种巨大的体积和水合状态，不仅为营养物质和代谢废物的扩散提供了液态通道，更是维持组织（如皮肤真皮层、眼玻璃体）充盈度、水润感以及对抗组织萎缩的核心物质基础。
动态黏弹性与机械缓冲（“智能减震器”）： HA水溶液并非普通的液体，而是表现出典型的非牛顿流体特性，即具有高度的“动态黏弹性”[1]。这种特性使得HA能够根据外界施加的力“智能”地改变自身物理状态，从而有效吸收和耗散机械能量：
在低剪切力下（如缓慢摩擦、静息状态）： HA分子链随机卷曲、相互交织，溶液主要呈现高黏性（黏性液体特征）。这在关节滑液或组织界面间发挥着极佳的润滑作用，减少组织间的摩擦损耗。
在高剪切力下（如剧烈跑跳、重力冲击）： 随着压力的瞬间增加，HA分子链会在受力方向上迅速顺应排列，溶液瞬间表现出高弹性（弹性固体特征）。此时它就像一个强韧的微观弹簧，迅速发挥减震和缓冲作用，保护内部细胞和娇弱的胶原纤维/弹性纤维免受机械撕裂。
· 图1 HA就在ECM里：HA（绿）与纤连蛋白（红）在成纤维细胞/肌成纤维细胞的ECM中共定位。
· 来源：Evanko et al., Matrix Biology 2015（PMC4524654），Fig.1（开放获取）。
- 敲掉：Coleman等（2002，Biochimica et Biophysica Acta）表明，透明质酸（HA）的缺失会导致滑膜细胞外基质（ECM）的超微结构发生显著改变，进而彻底改变了其保留关节内液体的屏障功能[4]。在功能方面，HA被特异性降解后，滑膜的液压渗透性从对照组的 0.478 ± 0.24 剧增至 4.561 ± 0.40 μL·min⁻¹·cm H₂O⁻¹（P < 0.001）；在基质结构方面，没有HA的支撑导致了胶原束的塌陷，表现为胶原束内的原纤维外体积分数从 50.5 ± 11.1% 骤降至 36.8 ± 15.5%，原纤维间的中心间距由 101 ± 11 nm 缩短至 84 ± 6 nm，且单根原纤维的横截面直径也发生了显著萎缩（从 76.9 ± 6.3 nm 减至 72.5 ± 6.3 nm）。综上所述，HA在维系ECM胶原束空间形态中起着至关重要的核心组织作用，HA的流失会直接引发ECM内部结构的塌陷与束间隙的扩大，这种微观结构的破坏正是导致滑膜整体渗透性异常升高及生理功能改变的根本原因。
- 补充：Galvan等（2025，International Journal of Molecular Sciences）在人皮肤外植体上经皮给予HA， HA的经皮给药能够显著改善人类皮肤真皮层的细胞外基质（ECM）水合作用，并优化胶原原纤维的组织结构，从而发挥出色的抗衰老和丰盈保湿效果。在具体微观结构和功能的改变上，HA处理24小时后，网状真皮层中无定形ECM（即细胞外基质中的无定形空间）的比例显著增加，导致胶原束排列变得更为疏松且厚度显著降低。同时，在真皮乳头层和网状层中，HA的吸水膨胀效应促使单根胶原原纤维的尺寸显著增大，并使得原纤维间的间距显著缩小。此外，HA处理还能维持甚至增加胶原束的弯曲度（tortuosity），有效重现了年轻皮肤中胶原纤维的网络形态特征。综上所述，外源性HA不仅能通过其强大的结合水能力扩充真皮层基质体积、提升皮肤水合状态，还能从超微结构层面重塑胶原蛋白的物理形态与排列，为非侵入性的皮肤年轻化和抗衰老治疗提供了坚实的实验数据支撑 [5]。
图2 人皮肤外植体TEM：对照组（CT）与HA处理组（HA）的胶原纤维及纤维间距比较（文献原图）。
来源：Galvan et al., Int J Mol Sci 2025（PMC12154972），Fig.6（开放获取）。
解读：两项独立研究从“去掉HA”（Coleman 2002）与“加上HA”（Galvan 2025）两个方向提示，HA在超微结构层面参与胶原纤维间距的维持[4,5]。
- 受体信号：HA经CD44等受体介导细胞信号[1]
图3 健康与疾病中的透明质酸信号传导。
来源：Essentials of Glycobiology [Internet]. 4th edition。
- 组织力学： 最新研究表明，HA与组织力学环境协同作用。HA与组织力学协同驱动哺乳动物指端再生——HA不是被动填充，而是组织力学环境的构成者[6]。
逻辑：整合素的“锚”在胶原/纤连蛋白上，HA放大整合素信号
细胞靠整合素“读”ECM，但整合素需要配体才能工作——比如纤连蛋白的RGD序列[8]。“锚”由胶原/纤连蛋白等纤维蛋白提供；HA不参与“锚”本身，却能让锚上的信号被放大。下面3篇文献按“由表及里”的顺序讲清这个“放大”：Chopra 2014先立住现象，Wei 2023解释基质层面的物理机制，Roy 2025把机制追到受体层面——HA与整合素“同台共事”。
- 实验：在同样300 Pa的软基质上，比较HA＋纤连蛋白（HA-Fn）与聚丙烯酰胺＋纤连蛋白（PAA-Fn）上的细胞表型。
- 结果：HA-Fn上的细胞出现铺展增大、应力纤维与成熟黏附斑——这是“硬基质”才有的表型；PAA-Fn上没有。作者将其描述为HA对整合素介导的力学转导的增强[8]。
这一级回答“有没有”——HA确实把整合素信号“开大”了。那它是怎么做到的？下一级看机制。
图4 300 Pa HA-Fn基质上细胞的铺展与应力纤维（对照：相同硬度PAA-Fn、玻璃）。
来源：Chopra et al., Biomaterials 2014（PMC3930571），Fig.1（开放获取）。
实验：研究人员在保持整体基质硬度和胶原浓度恒定的条件下，通过改变HA网络的动态交联度，精准调节了微环境的“力学塑性”。
结果：HA在其中发挥了关键的力学信号调控平台作用：具有较高塑性的HA网络允许内皮细胞牵拉并物理聚拢周围的胶原纤维；这种由HA塑性介导的局部胶原重排，直接诱导了细胞膜上整合素β1的大面积聚集与黏附斑激酶（FAK）的招募，进而激活了细胞内部的机械力传导通路并调控了最终的血管出芽形态。这有力地证明了在复杂的细胞外基质中，HA并非单纯的惰性填充物，而是通过赋予微环境可被重塑的物理特性，间接决定了胶原的空间分布与细胞整合素信号链的激活。[9]。
这一级回答“靠什么”——放大走的是“HA→胶原重排→整合素聚集”这条间接路径。那有没有更直接的通道？下一级追到受体层面。
图5 不同力学塑性胶原-HA水凝胶中整合素β1的免疫荧光与定量。
来源：Wei et al., Nature Communications 2023（PMC10721650），Fig.3（CC BY 4.0）。
- 实验：研究人员制作了分别涂有胶原蛋白、透明质酸（HA）以及两者混合物的水凝胶，并将细胞种在上面，观察它们的黏附斑大小和爬行速度。随后，他们通过敲除细胞的 CD44 基因，测试细胞在 HA 基底上的“快跑”能力是否会受到破坏。
- 结果：过去大家以为，细胞要爬行，整合素必须直接踩在胶原蛋白上。这篇文献证明了，即便没有胶原蛋白，只要有 HA 和 CD44 帮忙，整合素依然能组装成一套“快跑引擎”。这就解释了为什么在富含 HA 的环境（比如胚胎发育、伤口愈合的微环境）中，细胞的迁移速度极快 [7]。
HA的双重角色：一是自带的功能——高水合、黏弹性、CD44信号入口、维持胶原纤维间距；二是放大的功能——把胶原/纤连蛋白上的整合素力学信号放大。两者共同构成HA在ECM中承担特定角色的证据基础。
参考文献（上篇）
[1] Karamanos NK, Theocharis AD, Piperigkou Z, et al. A guide to the composition and functions of the extracellular matrix. FEBS J. 2021;288(24):6850-6912.
[2] Naba A. Mechanisms of assembly and remodelling of the extracellular matrix. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25(11):865-885.
[3] Evanko SP, et al. Hyaluronan controls the deposition of fibronectin and collagen and modulates TGF-β1 induction of lung myofibroblasts. Matrix Biol. 2015;42:74-92.
[4] Coleman PJ, Scott D, Mason RM, Levick JR. Evidence for a role of hyaluronan in the spacing of fibrils within collagen bundles in rabbit synovium. Biochim Biophys Acta. 2002;1571(3):173-182.
[5] Galvan A, et al. A fluid dynamic in vitro system to study the effect of hyaluronic acid administration on collagen organization in human skin explants. Int J Mol Sci. 2025;26(11):5397.
[6] Mui BWH, Wong JJ, Dumas CE, et al. Hyaluronic acid and tissue mechanics orchestrate mammalian digit tip regeneration. Science. 2026;392(6794):eady3136.
[7] Roy T, Dutta S, Ghosh S, Sthanam LK, Sen S. CD44/integrin β1 association drives fast motility on hyaluronic acid substrates. J Cell Physiol. 2025;240(1):e70001.
[8] Chopra A, Murray ME, Byfield FJ, et al. Augmentation of integrin-mediated mechanotransduction by hyaluronic acid. Biomaterials. 2014;35(1):71-82.
[9] Wei Z, Lei M, Wang Y, et al. Hydrogels with tunable mechanical plasticity regulate endothelial cell outgrowth in vasculogenesis and angiogenesis. Nat Commun. 2023;14:8307.
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