父母都不胖，孩子却哪怕控制饮食也很难瘦下来，仅8岁就被医生诊断为“重度肥胖”。[1]
在20世纪40年代荷兰残酷战争饥荒时孕育的孩子，糖尿病、心脏病和其他一些疾病的风险增高。这一现象的背后，正是表观遗传的“记忆效应”在发挥作用。
当食物紧缺时，孩子有可能出生即被“预编程”以应对营养不良。如果突然出现食物丰盛的情况，他们的身体无法应对，就可能形成糖尿病等代谢疾病。 祖辈的营养不良“记忆”，甚至可能在孙辈中重现。
这些案例，其实可能背后藏着一个答案：表观遗传改变。
如果我们的DNA是生命传承的硬件，那么表观遗传学就是掌控这台精密机器如何运行的“软件”。它不改变基因本身，却能通过一套独特的“标记”系统，决定哪些基因开启、哪些关闭，从而塑造出千差万别的细胞与生命个体。
如今，科学家们发现，这个“软件”紊乱后，不仅可能导致疾病，更是驱动衰老的关键。
例如，父母的生活方式、营养或环境暴露可在生殖细胞或胎儿发育早期留下“化学印记”，通过DNA甲基化、组蛋白修饰或RNA调控，把疾病易感性“跨代”传递给下一代。在个体生命历程中，表观信息还会逐渐“失真”，表现为无数次表达开关的静默、调弱或增强。
或许“永生之泉”难寻，但理解那些控制基因表达的开关是可以做到的。
英国发育生物学家、古生物学家、遗传学家、胚胎学家和哲学家
康拉德・哈尔・沃丁顿 Conrad H. Waddington
沃丁顿最为人所知的是他提出的 “表观遗传景观”“渠限化” 和 “遗传同化” 等概念。他在 1940 年出版的《组织原与基因》中首次提出 “表观遗传景观” 的想法，并在 1957 年的著作《基因策略》中详细阐述了这一概念。他还因对科学的贡献获得了 1960 年的孟德尔奖章。“表观遗传学”一词最早由英国剑桥大学发育生物学家、胚胎学家和遗传学家康拉德·沃丁顿 （Conrad H. Waddington）于1942年提出。[3]
当沃丁顿第一次使用这个词时，人们对基因及其遗传作用知之甚少。直到上世纪80年代中期，这一概念才随着分子生物学的发展而逐渐清晰，用于描述不改变DNA序列本身、却能遗传给后代的基因表达调控方式。表观遗传学则指通过与DNA编码序列没有直接关系的机制来调控基因表达。[4]
我们可以把DNA序列比作电脑的硬件，而表观遗传则是控制硬件如何运行的软件或操作系统。表观遗传学就像细胞的操作系统，告诉它如何以不同的方式使用相同的遗传物质。
因此，尽管具有相同的基因组，但生物体中的所有细胞都具有非常不同的表型。
表观遗传学通过各种表观基因组“标记”来调节基因表达，这些表观遗传标记，是一类能结合在 DNA 或组蛋白上的化合物，可被负责添加或去除标记的特异性酶识别。这些标记改变了染色质的空间构象：要么压缩染色质，从而阻止转录因子与 DNA 结合；要么打开染色质，允许转录因子结合。 可以理解为，表观遗传主要通过以下方式调控基因：
（1）DNA甲基化：像在基因上加一个“表达封印”，抑制基因活性。
（2）组蛋白修饰：通过乙酰化、甲基化等方式，改变染色质结构，控制基因的“可读性”。
（3）非编码RNA：参与精细调控基因的开启与关闭。
大多数表观遗传变化仅发生在个体生物体的生命周期内。然而，这种修饰可能会产生长期影响并遗传给后代，甚至可能跨代传递。
历史记录中有证据表明，在怀孕期间遭受饥荒和其他饮食改变的妇女其子代之外的孙子比对照组更容易出现健康并发症。 [6]
污染物对表型的影响可以通过表观遗传传递给后代，在污染物去除后很长一段时间内影响种群。研究表明，即使是低剂量的污染物也可以诱导跨代表观遗传效应，这些效应会稳定地传播到许多代人中。[7]
越来越多的证据表明，表观遗传变化与多种疾病有关，几乎包括所有类型的癌症，以及呼吸系统、心血管、自身免疫、生殖和神经退行性疾病。[8]
目前，表观遗传学在许多其他领域得到重视，例如炎症、肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和免疫疾病。在营养领域，表观遗传学尤为重要，因为营养素和生物活性食品成分可以改变表观遗传现象并在转录水平上改变基因的表达。叶酸、维生素 B-12、蛋氨酸、胆碱和甜菜碱可以通过改变1-碳代谢来影响 DNA 甲基化和组蛋白甲基化。[9]
所有生物都会经历熵增现象。在生物学领域，熵增现象可以理解为系统从有序向无序发展的过程。
通常，与生物体相关的熵增现象包括蛋白质错误折叠与聚集、DNA损伤等。若折叠错误，蛋白质会聚集形成无序结构（如淀粉样纤维），导致细胞功能受损；DNA复制错误、化学突变或辐射损伤，会导致基因序列混乱。
以往，研究衰老领域的一个理论是，衰老源于DNA变化的累积，主要是基因突变，即“硬件老化”。随着时间的推移，这些变化会阻止越来越多的基因正常运作。这些故障反过来会导致细胞失去它们的特性，从而使组织和器官分解，导致疾病并最终死亡。
然而，越来越多研究表明，熵增的表现之一为遗传和表观遗传信息的丢失，DNA甲基化、组蛋白修饰等随时间流失，使得基因表达调控失控……
一项题为“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”的研究指出，当小鼠失去了年轻时的表观遗传功能时，它们的外表和行为开始变老。细胞失去了它们的特性，组织功能和器官开始衰退。表观遗传信息的破坏导致小鼠衰老，而恢复表观基因组的完整性可以逆转衰老的迹象。DNA变化不是衰老的唯一原因，甚至不是主要原因。相反，染色质的化学和结构变化——形成染色体的DNA和蛋白质的复合物——在不改变遗传密码本身的情况下加速衰老。[10]
上述研究表明，表观遗传信息的破坏是哺乳动物衰老的主要驱动因素。如果把表观遗传理解为“软件”，而DNA为“硬件”，那么由此可理解为衰老是因为“软件”错误驱动，而非传统认为的“硬件”变化问题。
毋庸置疑，这些发现将改变我们看待衰老过程的方式，以及对待与衰老有关疾病的方式。
衰老最保守的迹象之一是表观遗传变化，包括 DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码 RNA 和细胞外 RNA。其中，DNA甲基化和组蛋白修饰的改变，都是基因表达和DNA损伤的重要调节因子。
在生命的基因组中，DNA甲基化是一种重要的表观遗传标记。它的作用就像在基因序列上加盖的“分子指纹”，不仅记录着基因表达的动态状态，还决定了细胞功能的多样性。[11] 一些研究已经确定了与衰老和肿瘤过程相关的整体DNA低甲基化[12]，DNA甲基化作为衰老的生物标志物，还会影响其他衰老特征，比如蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、干细胞耗竭和免疫衰老。[13]
德裔美国衰老研究员、遗传学家和生物统计学家
表观遗传时钟之父：史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）
史蒂夫·霍瓦斯以开发霍瓦特衰老以开发霍瓦特衰老时钟而闻名，这是一种高度准确的衰老分子生物标志物。2011 年，他共同撰写了第一篇描述基于唾液 DNA 甲基化水平的年龄估计方法的文章，2013 年他发表了一篇关于适用于所有有核细胞、组织和器官的多组织年龄估计方法的文章，这种方法被称为 “霍瓦特时钟”。此外，他还开发了加权相关网络分析方法，在基因组学应用中广泛使用。
史蒂夫·霍瓦斯目前是抗衰老初创公司 Altos Labs 剑桥科学研究所的首席研究员，也是非营利组织时钟基金会的联合创始人。Steve Horvath教授构建了一个精准预测生物体生理年龄的“表观遗传时钟”。数据显示，该时钟的预测与实际年龄相关性极高，且在癌症等某些疾病状态下，组织的表观遗传年龄会显著“衰老”。[14]
《DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing》汇总了大量证据，表明基于DNA甲基化的“表观遗传年龄加速”（即生物年龄大于实际年龄）与个体的全因死亡率、多种年龄相关疾病（心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病）的风险显著相关。[15]
此外，组蛋白修饰组主要包括乙酰化和甲基化，这些修饰可以改变染色质结构，影响基因表达和DNA修复。随着时间的推移，这些因素的上调或下调会在表观基因组水平上引发不同的变化模式，即所谓的“表观遗传改变”。[16]
而组蛋白的整体丢失及其翻译后修饰的组织依赖性变化也与衰老密切相关，组蛋白表达增加可延长果蝇的寿命。[17]
表观遗传失调的miRNA表达则与许多人类疾病有关，包括多种癌症类型、心脏纤维化、心血管疾病、先兆子痫、先天性巨结肠、类风湿性关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、颞叶癫痫、自闭症和肺纤维化。[18]
人体最大的器官——皮肤，其衰老也受表观遗传调控。表观遗传和代谢调节已成为皮肤稳态的关键驱动因素，确保细胞增殖、分化和组织修复之间的适当平衡，以保持皮肤的完整性。此外，表观遗传改变与皮肤老化相关，皮肤老化会影响细胞可塑性并随着时间的推移控制细胞功能。表观遗传过程的破坏可导致各种皮肤病，包括牛皮癣、特应性皮炎和皮肤癌。与不可逆的DNA改变不同，表观遗传修饰是可逆的，使其成为药物开发的有吸引力的候选者。[19]
表观遗传改变还能与其他衰老标志（如线粒体功能障碍、营养感应失调）相互作用。例如，线粒体功能下降会影响代谢物（如乙酰辅酶A、NAD+）的水平，而这些分子正是表观遗传修饰酶（如乙酰化酶、sirtuins）所需的底物或辅因子，从而形成一个恶性循环。[20]
既然表观遗传是可控的“软件”，我们能否在不改变DNA的前提下“升级系统”、逆转衰老？
答案呼之欲出，表观遗传学编辑或许是能绕开“修剪”基因的路径之一。如果提供一种基因疗法，以逆转表观遗传变化，这就像重新启动一台故障的电脑。
既然有的基因过度表达或低表达，导致了疾病，那进行音量调节不就可以解决问题了吗？《Nature Biotechnology》的研究报道“Design of optimized epigenetic regulators for durable gene silencing with application to PCSK9 in nonhuman primates”便是在此思路下，尝试为过度表达的基因，按下一个长期的静音或降音按钮。
研究人员通过系统性的设计与优化，开发出一种高效、持久且安全的表观遗传调控工具，并在非人灵长类动物模型中，成功实现了对关键致病基因长达近一年的“静音”。[21]
其实，这个方法已经被运用在了胆固醇代谢疾病的药物研发中。PCSK9 基因，这是一个在胆固醇代谢中扮演关键角色的“明星基因”。如果抑制PCSK9基因的表达，就能够有效降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。
由于表观遗传改变不影响 DNA 这一“硬件”，仅调控基因表达的“软件输出”。那么，表观遗传编辑技术只改写代码表达结果，而不改写代码本身，无论是激活基因表达或沉默基因表达，都能避免传统基因编辑技术可能带来的DNA双链断裂而导致的基因毒性风险。
正如多位研究者强调的：“表观遗传编辑代表了一种很有前途的体内基因调控治疗方法。”[22]
环境、营养、代谢又像风雨一样侵蚀这些调节“开关”。饮食、运动、压力、毒素等环境因素会通过改变DNA甲基化和组蛋白修饰来影响衰老速率。这解释了为什么具有相同基因组的同卵双胞胎在老年时会有不同的健康状态和表观遗传图谱。
已有研究将早期生命心理压力与持久的、组织特异性的表观遗传改变联系起来[23]，大量研究将吸烟行为与DNA甲基化改变相关联。例如，戒烟时间越长、暴露剂量越低，甲基化水平越接近于未吸烟者。[24]
表观遗传是可逆的，这为通过生活方式干预衰老提供了可能。
正如同卵双胞胎在晚年因不同生活环境而呈现显著差异的健康状态与表观遗传图谱——我们的日常选择，正持续雕刻着自身的表观年龄。
[1] 【科普文章】蔡晋：前沿趋势探索（未来展望篇） (qq.com)
[2] Radford, EJ et al. In utero undernourishment perturbs the adult sperm methylome and intergenerational metabolism. Science; 11 July 2014.
[3] Deichmann U. Epigenetics: The origins and evolution of a fashionable topic. Dev Biol. 2016 Aug 1;416(1):249-254. doi: 10.1016/j.ydbio.2016.06.005. Epub 2016 Jun 9. PMID: 27291929.
[4] https://doi.org/10.1038/nature05913
[5] Tiffon C. The Impact of Nutrition and Environmental Epigenetics on Human Health and Disease. Int J Mol Sci. 2018 Nov 1;19(11):3425. doi: 10.3390/ijms19113425. PMID: 30388784; PMCID: PMC6275017.
[6] Tiffon C. The Impact of Nutrition and Environmental Epigenetics on Human Health and Disease. Int J Mol Sci. 2018 Nov 1;19(11):3425. doi: 10.3390/ijms19113425. PMID: 30388784; PMCID: PMC6275017.
[7] https://doi.org/10.1002/evl3.273
[8] https://www.whatisbiotechnology.org/index.php/science/summary/epigenetics
[9] https://doi.org/10.3945/an.110.1004
[10] Jae-Hyun Yang et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.027.
[11] https://doi.org/10.1038/s43587-024-00794-x
[12] https://doi.org/10.1016/0921-8734（91）90019-8
[13] https://doi.org/10.1016/j.lfs.2024.122842
[14] https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115
[15] https://doi.org/10.1038/s41576-018-0004-3
[16] https://doi.org/10.1016/j.lfs.2024.122842
[17] https://doi.org/10.7554/eLife.62233
[18] https://doi.org/10.1007/s00204-016-1815-7
[19] https://doi.org/10.3390/epigenomes9010003
[20] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838; PMCID: PMC3836174.
[21] https://doi.org/10.1038/s41587-025-02838-y
[22] https://doi.org/10.1038/s41591-025-03508-x
[23] https://doi.org/10.1038/nn.2270
[24] 薛艳凤,孔璟,陶剑,等. 吸烟相关的DNA甲基化改变及疾病风险[J]. 国际遗传学杂志,2019,42(5)：341-347.
DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4386.2019.05.004
