透明质酸（HA）自1934年被首次提取以来，一直在医美领域中扮演着重要角色。
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本文解读将探索HA的独特之处，展示其在医美中的核心作用和巨大价值。
透明质酸（HA）是一种非分支多糖，在人体结缔组织细胞外基质（ECM）中含量丰富，其中约50%存在于皮肤中。它通过保留水分、维持组织稳态、抵抗机械刺激及调节再生等作用，成为再生医学和医疗美容领域的常用成分。目前，HA的应用多集中于皮下注射，但其经皮给药对皮肤真皮胶原结构的影响尚未被充分研究。
传统体外模型难以模拟皮肤复杂的三维结构及生理环境，导致对HA经皮作用的机制认识有限。为此，意大利维罗纳大学的研究团队开发了一种创新的流体动力学体外系统（生物反应器），结合多尺度成像技术（光镜、扫描电镜、透射电镜），以人皮肤组织外植体为模型，探究交联大分子HA制剂经皮给药后对真皮胶原组织的影响，为HA的非侵入性应用提供实验依据。该研究于2025年6月发表于《InternationalJournalofMolecularSciences》。
研究使用51岁女性患者乳腺reduction手术中的健康皮肤废弃物作为外植体，经处理后切成直径1.5cm的圆形样本，置于生物反应器中。该反应器通过蠕动泵使培养基以500µL/min的流速循环，模拟生理环境：表皮暴露于空气，真皮与循环培养基接触，保证氧气、营养供应及代谢废物清除，维持皮肤结构完整性达48小时。实验组将商用交联HA制剂（Skin-F24，含24mg/mL透明质酸钠及甘氨酸、脯氨酸）涂抹于皮肤表面，对照组不做处理，分别在
1. 光镜（LM）：通过苏木精-伊红染色观察皮肤组织形态，定量分析无定形ECM（胶原纤维间空间）占真皮总面积的比例。
2. 扫描电镜（SEM）：观察胶原束的宏观排列，评估其松散度和弯曲度。
3. 透射电镜（TEM）：高分辨率分析胶原纤维的微观结构，包括纤维束厚度、线性指数（弯曲度）、单根纤维直径、纤维间距及D带周期（胶原分子组装特征）。
通过上述技术，研究实现了从组织到分子水平的多维度分析，全面捕捉HA对胶原结构的影响。
真皮分为上层的乳头层（胶原纤维细密、排列紧密）和深层的网状层（胶原束较粗、排列疏松）。光镜分析显示：
1. 24小时时，HA处理组网状层无定形ECM比例显著增加（对照组约23%，HA组约28%），表明胶原束间空间扩大，结构更松散；乳头层无显著变化。
2. 48小时时，网状层无定形ECM比例回落至与对照组接近（约25%），提示HA的即时作用具有暂时性。
这一结果与HA的高亲水性一致：HA通过吸附水分增加ECM体积，使网状层（原本结构较疏松）的保湿效应更显著。
1. 扫描电镜观察：24小时时，HA处理组网状层胶原束呈弯曲、松散排列，束间间隙更大；对照组则更平直、紧密。48小时时两组差异消失。
· 束厚度：24小时HA处理组网状层胶原束厚度显著减小（对照组约12µm，HA组约10µm），可能与无定形ECM增加导致的物理分隔有关。
· 线性指数：HA处理组网状层胶原束线性指数显著升高（提示更弯曲），24小时时尤为明显：乳头层在48小时时也呈现类似趋势。这与皮肤年轻化特征一致——年轻皮肤胶原束更弯曲，随年龄增长逐渐变直。
1. 纤维直径：24小时时，HA处理组乳头层和网状层的胶原纤维直径均显著增大（乳头层从约45nm增至55nm），可能因HA保湿导致纤维吸水膨胀。
2. 纤维间距：24小时时，HA处理组纤维间距显著减小（网状层从约35nm降至25nm），与纤维直径增大导致的空间压缩有关。
3. D带周期：各组均保持约60nm的特征性周期，表明HA不影响胶原分子的基本组装方式。（注：“D带周期” 是指胶原蛋白分子特定排列方式形成的一种带状图案特征。它是由 I 型胶原蛋白分子以四分之一交错的方式堆积而产生的，是所有形成纤维的胶原蛋白的独特纳米特征。）
48小时时，乳头层纤维直径回落至小于对照组水平，网状层则与对照组无差异，提示HA的微观作用随时间衰减。
研究证实，即使是为皮下注射设计的HA制剂，经皮涂抹也能通过以下机制影响真皮结构：
1. 保湿效应：HA通过羧基基团吸附大量水分，增加无定形ECM体积，使网状层胶原束松散，这与皮肤“充盈”效果一致。
2. 胶原束形态调节：HA诱导的胶原束弯曲度增加，可能增强皮肤弹性——年轻皮肤的胶原网络因高含水量更易弯曲，而衰老皮肤因水分流失和胶原交联增加，束结构变直、僵硬。
3. 纤维膨胀与排列优化：单根胶原纤维吸水膨胀及间距缩小，可能增强纤维间相互作用，维持皮肤张力，减少松弛。
HA的影响在24小时最显著，48小时部分恢复，这可能与皮肤自身代谢有关：真皮成纤维细胞分泌的透明质酸酶会逐步降解外源性HA，减弱其保湿效应。这种暂时性提示，若需维持效果，可能需要重复给药。
既往研究表明，衰老皮肤的特征包括：无定形ECM减少（水分流失）、胶原束变直、纤维间距扩大。本研究中HA处理后，皮肤呈现的无定形ECM增加、胶原束弯曲度提高等特征，与年轻皮肤的结构更接近，为HA的抗衰老功效提供了形态学证据。
本研究通过创新的流体动力学体外系统，首次证实经皮给予交联HA制剂可通过非侵入方式影响人皮肤真皮胶原结构：24小时内增加网状层无定形ECM比例，使胶原束松散、弯曲，单根纤维膨胀且间距缩小，呈现类似年轻皮肤的特征；48小时后部分恢复，体现HA作用的即时性与暂时性。这些发现不仅验证了HA的保湿与抗衰老功效，还提示其经皮给药的潜力——即使不通过注射，HA也能通过皮肤表面涂抹调节胶原组织，为开发非侵入性护肤策略提供了实验支持。未来需进一步探索HA的长期作用机制及个体差异，以优化其临床与医疗美容应用。
[1] Galvan, A., Lacavalla, M.A., Boschi, F., Cisterna, B., Dalla Pozza, E., Vigato, E., Carton, F., Malatesta, M., Calderan, L. A Fluid Dynamic In Vitro System to Study the Effect of Hyaluronic Acid Administration on Collagen Organization in Human Skin Explants. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 5397. https://doi.org/10.3390/ijms26115397.
