封面报道
密歇根大学医学院加里·J·费舍尔博士：
表观遗传如何改变肌肤命运
2026年05月03日 12:16
在皮肤科临床中，衰老皮肤的典型表现为表皮变薄、真皮胶原减少、弹性纤维紊乱，伴随皮肤松弛、皱纹、色素不均，既影响外观，也会削弱皮肤屏障与修复能力。研究发现，DNA损伤往往是皮肤衰老的关键原因，如基因组的不稳定性是经典的衰老标志之一、紫外线光老化是损伤DNA的主要环境因素、氧化应激中ROS会直接攻击DNA等[1]；
但这无法完全解释一个关键现象：同一个人年轻与老年的皮肤细胞，在DNA序列保持稳定的情况，胶原蛋白合成、炎症反应、修复能力仍表现出显著差异。
上述现象揭示，除DNA序列本身，还存在一层关键调控系统，决定基因的表达与沉默，这一调控层就是表观遗传机制。
表观遗传学研究的是不改变DNA序列、仅通过化学修饰调控基因表达的过程[2,3]，这些修饰可在细胞分裂中稳定传递，又能响应环境变化，是连接遗传信息与环境因素的核心纽带。目前公认的表观遗传调控机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控，共同参与皮肤细胞分化、组织稳态与衰老过程[3]。
皮肤是人体更新较为活跃的组织之一，其中真皮层细胞主要来源于胚胎期中胚层及部分神经嵴来源的间充质细胞，进一步发育为成纤维细胞等细胞群体；表皮角质形成细胞来源于基底层干细胞，经3-4周分化迁移，最终形成角质层，维持皮肤屏障功能。这一过程中，细胞需在不同阶段精准开启或关闭特定的基因。比如：干细胞阶段，分化相关基因沉默以维持自我更新能力；进入分化阶段，这些基因被激活，驱动角质形成细胞成熟[4]。
如果将基因组比作一本完整的“说明书”，细胞在不同阶段会选择性读取所需“页面”，而表观遗传调控系统类似于“书签”和“标签”，决定基因的可读与封存状态。因此，皮肤细胞命运的转变，依赖于动态调控的表观遗传系统，随着细胞分化和年龄增长，表观遗传标记发生改变，便会直接影响细胞功能与组织稳态。
在众多表观遗传机制中，DNA甲基化（DNA methylation）是研究最为深入的一种。它是指在DNA分子上特定碱基（主要是胞嘧啶）上添加甲基（–CH₃）的化学修饰过程，参与调控基因表达，而不改变DNA序列本身。
在基因表达过程中，转录因子和RNA聚合酶需要结合到DNA特定区域才能启动转录。当DNA某些关键区域发生甲基化时，这些转录调控蛋白与DNA的结合能力会受到影响，从而改变基因表达水平。尤其是在基因启动子区域，如果甲基化水平较高，转录因子往往难以结合到DNA上，进而抑制该基因的转录[5]。
DNA甲基化可以理解为在基因附近添加的一种“化学标签”，它并不会改变基因内容，但会影响细胞是否能够顺利读取这段遗传信息。
DNA甲基化的建立和维持依赖于一类DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）。在哺乳动物细胞中，DNMT家族主要包括 DNMT1、DNMT3A和DNMT3B 三种关键酶。
其中，DNMT1主要负责在细胞分裂过程中复制既有的甲基化模式，因此被称为“维持型甲基转移酶”。在皮肤组织中，DNMT1对于维持表皮干细胞的稳定性至关重要。动物实验表明，当DNMT1功能受到抑制时，表皮干细胞的增殖能力明显下降，并可能导致皮肤结构异常[6]。
相比之下，DNMT3A和DNMT3B主要负责建立新的甲基化标记，即所谓的“de novo”甲基化。这一过程在细胞分化过程中尤为重要。例如，当表皮干细胞开始向角质形成细胞分化时，一些与干细胞维持相关的基因需要被抑制，而新的分化相关基因则需要被激活。DNMT3A和DNMT3B能够通过在特定基因区域建立新的甲基化状态，从而参与这一分化调控过程[7]。
随着年龄增长，皮肤细胞会出现“表观遗传漂移”，并且衰老相关的甲基化改变具有位点特异性，而非随机变化。研究显示[8]，自然衰老和长期日晒下，特定基因区域会出现定向高甲基化，这些基因多与细胞增殖、炎症反应、细胞外基质代谢相关，这表明皮肤衰老与关键基因表达调控的系统性改变密切相关。
除了DNA甲基化之外，染色质结构的调控同样在皮肤细胞命运决定中发挥重要作用。DNA在细胞核中并不是孤立存在，而是缠绕在组蛋白上形成核小体结构。
组蛋白尾部可以发生多种化学修饰，例如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等。当染色质空间结构发生改变，从而影响基因表达：染色质松散时，基因易被转录；染色质紧密时，基因表达受抑[9]。
在众多染色质调控系统中，Polycomb复合体是维持基因沉默的重要表观遗传调控因子。Polycomb系统主要包括两个功能复合体：PRC1和PRC2。PRC2催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化，诱导染色质压缩和基因沉默，PRC1识别该标记并稳定抑制状态[10]。
在皮肤组织中，Polycomb复合体对于维持表皮干细胞的状态具有重要作用。研究表明[11]，在表皮干细胞阶段，一些与角质形成细胞分化相关的基因通常保持沉默状态，而Polycomb复合体正是通过维持这些基因的抑制标记，帮助细胞保持未分化状态。当表皮干细胞开始向角质形成细胞分化时，这些抑制标记会逐渐被移除，使分化相关基因得以表达，从而驱动细胞完成分化过程。
因此，Polycomb复合体被视为一种调控细胞发育时间表的分子系统。随着年龄增长或环境因素长期作用，这一调控网络可能发生改变，从而影响皮肤干细胞的功能和组织再生能力[12]。
非编码RNA也是表观遗传调控的重要组成部分。与蛋白编码基因不同，非编码RNA并不编码蛋白质，而是通过调控mRNA稳定性、翻译过程及转录水平等多种机制来影响基因表达。
在众多非编码RNA中，miRNA是研究最为广泛的一类。miRNA通常由约20–24个核苷酸组成，可以通过与靶mRNA序列结合，促进其降解或抑制其翻译，从而降低相应蛋白的表达水平[13]。
越来越多的研究表明，多种miRNA参与调控皮肤细胞分化、炎症反应以及细胞外基质代谢等生物学过程。例如，miR-29被认为能够调控胶原蛋白基因表达，其表达水平的变化可能影响皮肤组织中胶原纤维的生成[14]。此外，miR-34和miR-21等miRNA也被发现与细胞衰老和光老化过程密切相关[15]。
这些研究表明，非编码RNA可能通过调控关键基因表达网络参与皮肤衰老的发生与发展。
表观遗传的“开关”并非固定不变，而是会受到多种因素的影响，其中外在可控因素是临床重点关注的对象——提示外在可控因素在皮肤表观遗传调控中具有重要意义。
• 紫外线照射：研究表明，紫外线暴露可诱导皮肤表观遗传改变。Grönniger等[8]通过比较人体日晒区与避光区皮肤的DNA甲基化谱，发现长期日晒皮肤以低甲基化为主要特征，且该变化在表皮中更为明显。该研究提示，紫外线可通过改变DNA甲基化模式参与皮肤光老化过程。此外，已有研究表明，紫外线（尤其是UVA、UVB）会直接破坏DNA甲基化模式、干扰组蛋白修饰，同时改变非编码RNA的表达，导致抗衰基因沉默、衰老基因激活，加速皮肤光老化。这也是为什么我们一直强调“防晒是抗衰的基础”——做好防晒，本质上就是保护皮肤的表观遗传“开关”，避免其被紫外线破坏。
• 护肤方式：不当皮肤护理（如过度清洁或使用高刺激性制剂），会导致皮肤屏障受损，引发炎症因子的释放，进而引发表观遗传调控异常，加重敏感、衰老；而科学护肤通过选择温和的产品，有助于维持皮肤屏障完整性并减轻炎症反应，影响相关细胞功能及表观遗传调控，维持皮肤稳态。
• 生活习惯：长期熬夜、压力过大、饮食不均衡，都会通过影响体内代谢，间接干扰皮肤细胞的表观遗传状态。Masri等[16]研究发现，昼夜节律系统通过调控组蛋白乙酰化参与基因表达调控，节律紊乱可导致组蛋白乙酰化模式改变。该研究进一步支持，长期熬夜会导致体内代谢紊乱，影响组蛋白乙酰化水平，加速皮肤衰老；Zannas等[17]研究表明，慢性压力可通过神经内分泌途径（如糖皮质激素）改变DNA甲基化模式，并调控炎症及应激相关基因表达。该研究提示，长期压力过大会改变DNA甲基化模式，导致炎症基因激活，皮肤易泛红、长斑；Niculescu等[18]研究发现，膳食中甲基供体通过一碳代谢途径参与DNA甲基化调控，其水平变化可影响基因表达。该研究提示，饮食不均衡（如缺乏叶酸、维生素B12）会影响DNA甲基化的原料供应，导致表观遗传调控异常。一项临床研究表明[19]，综合生活方式干预可使生物年龄下降约1–3岁。
当然，还存在一些内在不可控因素：年龄增长、先天基因背景，都会影响表观遗传调控的基础水平，但这并不意味着“先天决定一切”。已有研究证实，通过科学的外在干预（如防晒、护肤、生活方式调整），依然可以延缓表观遗传异常的进程，实现“后天逆转”，这也是表观遗传抗衰的核心价值所在，彻底打破了“先天基因决定肌肤命运”的认知误区。
表观遗传作为肌肤年龄的“隐形调控者”，打破了“基因决定一切”的认知，其三大核心机制协同作用，构成了紧密的根源性抗衰逻辑网。从行业视角，表观遗传抗衰已成趋势，基于临床研究、聚焦调控靶点、加强成分临床验证，可推动行业从“表面抗衰”向“根源抗衰”升级。
从公共健康角度考虑，不应过度强调先天基因因素的决定作用，科学防晒、温和护肤、规律作息、均衡饮食，这些日常选择在一定程度上可调控表观遗传，延缓皮肤衰老。作为皮肤科医生，我认为科学抗衰从不是追求“逆龄”，而是通过精准温和的干预，维持皮肤健康稳定状态。表观遗传抗衰正是这样一种科学、根源、可持续的方式，告诉我们：肌肤命运，不仅由DNA决定，也由后天选择决定。
参考文献：
1. Schumacher B, Pothof J, Vijg J, et al. The central role of DNA damage in the ageing process. Nature. 2021;592:695–703.
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本文作者为皮肤衰老分子机制研究的国际知名专家加里·J·费舍尔（Gary J. Fisher）博士，现任全美排名前五的美国密歇根大学医学院“光生物学及皮肤老化研究实验中心”主任，被密歇根大学医学院皮肤科授以“杰出教授”荣誉称号。内容由山东大学齐鲁医学院教授、博士生导师郝爱军复核。Bioπ中国美肤科学传播平台发布本文只是为了更多的信息参考，不代表任何有倾向性的投资意见或市场暗示。
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