科学公报
《Cell》重磅综述：重新定义细胞衰老
——不止于增殖停滞，更是微环境重塑的“隐秘枢纽”
2026年05月02日 16:30
60多年前，当我们首次在培养皿中观察到成纤维细胞在经历有限次分裂后陷入永久停滞时，这种被称为“细胞衰老”(Cellular senescence)的现象仅仅被视为一种体外培养的极限。然而，生命科学的持续探索彻底颠覆了这一早期认知。细胞衰老并非生命周期的被动终结，而是一个高度动态、极具重塑能力且充满矛盾的生物学程序。
4月3日，《Cell》的重磅综述“Senescence in cancer: Hallmarks, paradoxes, and therapeutic promise”，深入剖析了细胞衰老在肿瘤发生、免疫监视及组织修复中的多重面貌。
我们或许习惯于将衰老与器官功能的衰退直接画上等号，但研究数据提示我们，细胞衰老不仅是机体抗击癌症的天然屏障，更可能是驱动肿瘤演化、耐药甚至复发的幕后推手。
要真正理解细胞衰老的复杂性，我们首先需要摒弃将其等同于单纯“不分裂”的刻板印象。有别于因缺乏生长因子而进入的可逆性休眠状态(Quiescence)，细胞衰老表现出一种更为坚固且不可逆的生理变化。研究人员通过综合大量体内外模型，为细胞衰老勾勒出了六个相互交织的核心特征。
首先，最基础也是最显著的特征是极其稳定的增殖停滞(Stable proliferative arrest)。这种停滞并非偶然，而是由两条经典的肿瘤抑制通路——p53/p21和p16INK4a/RB通路所强制执行的。当细胞遭遇癌基因异常激活、端粒缩短或严重的DNA损伤时，这些通路会被迅速唤醒。p21作为p53的直接转录靶点，能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK2)的活性；而p16则特异性地抑制CDK4/6。这两股力量最终汇聚于RB蛋白，导致驱动细胞周期的关键转录因子E2F被紧紧锁死，从而关闭了DNA复制和细胞分裂的大门。
其次，为了让这种停滞状态“长治久安”，细胞的遗传物质仓库会经历一场全局性的染色质重塑与核膜重组(Global chromatin and nuclear remodeling)。衰老细胞的细胞核内会出现一种特殊的结构——衰老相关异染色质小体(SAHFs)，同时核膜上的核纤层蛋白B1(Lamin B1)会显著表达下降。这种三维基因组的大规模重组，将那些与细胞增殖相关的基因物理性地拖入转录非活跃区域，彻底切断了它们被再次唤醒的可能。
第三个核心特征在于衰老细胞获得了强大的抗凋亡能力(Resistance to apoptosis)。陷入停滞的细胞并没有走向死亡，相反，它们通过大幅上调BCL-2家族(包括BCL-2、BCL-XL和BCL-W)等抗凋亡蛋白的表达，为自己披上了一层坚不可摧的“铠甲”。这种在代谢和氧化应激压力下的顽强求生欲，使得衰老细胞能够在受损组织中长期存活，这也为后续的病理演变埋下了隐患。
随之而来的是第四个，也是最具破坏力和影响力的特征——衰老相关分泌表型(Senescence-associated secretory phenotype, 简称SASP)。衰老细胞绝不是沉默的旁观者，它们会像一座过度活跃的化工厂，源源不断地向周围环境释放出数百种活性物质。这些物质包括促炎细胞因子(如IL-1α、IL-6)、趋化因子(如CCL2、CXCL1/2)、生长因子(如VEGF、PDGF)以及能够降解细胞外基质的金属蛋白酶(MMPs)。通过SASP，一个微小的衰老细胞能够重塑周围的组织微环境，引发一场波及深远的细胞间通讯风暴。
第五个维度体现在微环境感知能力的改变(Altered microenvironmental sensing)。衰老细胞会对其表面的受体和黏附分子进行大规模的“洗牌”。例如，它们会上调细胞间黏附分子(ICAM1)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)以及多种免疫检查点蛋白(如PD-L1)。这种表面蛋白质组的重编，从根本上改变了衰老细胞与周围基质以及游走免疫细胞之间的互动规则。
最后，这一切复杂的行为都依赖于代谢模式的重配(Altered metabolism)。虽然停止了分裂，但由于需要维持海量的SASP因子合成，衰老细胞依然保持着极高的代谢活性。它们的溶酶体体积显著膨胀（这也是衰老相关β-半乳糖苷酶，即SA-β-gal活性升高的直接原因），线粒体数量增加但功能受损，导致活性氧(ROS)的大量泄漏。这种氧化还原平衡的打破，反过来又进一步锁死了细胞的停滞状态。
为什么生命进化出了如此复杂甚至带有自毁倾向的机制？答案首先隐藏在机体对恶性肿瘤的防御中。从本质上讲，细胞衰老的不可逆停滞是对抗无限制增殖的最有效武器。
当正常的上皮细胞中突然出现癌基因(如RAS基因)的异常突变和激活时，细胞并不会立刻走向恶变，而是触发一种被称为癌基因诱导的衰老(Oncogene-induced senescence, OIS)的保护程序。研究人员在早期的黑色素细胞痣（一种良性的皮肤病变）中发现了大量带有p16和SA-β-gal标记的衰老细胞。这些细胞虽然携带了足以致命的BRAF突变，但由于触发了衰老程序，它们被永久地定格在了良性阶段。
这里存在一个非常巧妙的生物学阈值现象。癌基因的信号强度决定了细胞的命运。在肺癌和肝癌的模型中，如果癌基因信号仅处于低水平或中等水平波动，细胞可能会发生异常增生，形成良性腺瘤或非典型增生；但当癌基因信号突破某一高强度阈值时，便会猛烈撞击细胞的应激传感器，全面激活衰老程序，从而将肿瘤扼杀在摇篮之中。衰老在这里不仅充当了细胞周期的刹车，更是一道防止细胞向恶性干细胞状态进行表观遗传重编程的坚固屏障。
不仅如此，衰老细胞还能主动“呼叫”免疫系统来清理自己。在这个过程中，SASP发挥了至关重要的作用。受NF-κB转录因子和BRD4等表观遗传阅读蛋白的驱动，衰老细胞分泌的趋化因子会招募自然杀伤细胞(NK cells)和巨噬细胞(Macrophages)抵达病变现场。NK细胞能够通过识别衰老细胞表面上调的NKG2D配体（如MICA/ULBPs）来执行精确打击；而I型和II型干扰素(IFN)信号的激活则会上调主要组织相容性复合体I类(MHC class I)分子的表达，进一步唤醒细胞毒性CD8+ T细胞的适应性免疫监视。这种将内部增殖封锁与外部免疫清除相结合的策略，构成了机体抑制早期肿瘤发生的双保险。
然而，生物学中的任何强力机制都伴随着代价。细胞衰老的悖论在于，这种原本用于短期防御和局部清理的程序，一旦在组织中长期滞留，就会发生质的恶变。这不仅解释了机体衰老的本质，更揭示了晚期癌症难以治愈的根源。
在正常的组织创伤修复（如皮肤愈合或肝脏损伤修复）过程中，衰老细胞会短暂出现，它们分泌的SASP因子（如血小板衍生生长因子PDGF-AA和金属蛋白酶）能够促进血管生成、指导成纤维细胞分泌胶原蛋白，从而加速伤口愈合。随后，这些衰老细胞会被免疫系统迅速清理，组织恢复原状。
但在慢性损伤、衰老或长期的炎症环境下，免疫系统的清除能力严重下降，导致衰老细胞在组织中大量堆积。此时，SASP这把双刃剑的阴暗面便显露无疑。持续高水平的促炎因子（如IL-6和IL-8）会将局部组织转化为一个长期发炎的恶劣微环境；不断分泌的基质重塑酶会破坏正常的组织结构，驱动肺部、肝脏等器官走向不可逆的纤维化。
更为严重的是，在肿瘤微环境(Tumor microenvironment)中，长期滞留的衰老基质细胞（如衰老的癌症相关成纤维细胞，CAFs）成为了肿瘤演化的核心推手。它们释放的SASP物质能够直接促进残存肿瘤细胞的存活、增强癌细胞的上皮-间充质转化(EMT)能力，甚至帮助癌细胞侵袭基底膜，为肿瘤的远端转移铺平道路。同时，某些SASP因子还会招募具有免疫抑制功能的髓系细胞，形成一道物理和化学的保护屏障，让NK细胞和T细胞的杀伤功能陷入瘫痪。
这种病理转化也给传统的癌症治疗带来了巨大的挑战。我们常用的放疗和化疗药物，其核心原理是通过引发强烈的DNA损伤来杀死癌细胞。然而，并非所有癌细胞都会在化疗中凋亡。相当一部分癌细胞，甚至肿瘤周围的正常血管内皮细胞和成纤维细胞，会在强烈的药物毒性下被迫进入治疗诱导的衰老(Therapy-induced senescence, TIS)状态。短期来看，肿瘤的体积确实缩小了，患者迎来了缓解期。但只要这些带有TIS特征的细胞不被清除，它们就会不断向微环境中释放促癌生长的SASP因子，不仅会导致周围正常组织的“早衰”和器官毒性，更是日后肿瘤恶性复发和产生耐药性的罪魁祸首。
面对细胞衰老的这种矛盾属性，我们能否在临床上进行干预，保留其抗癌的益处，同时消除其致病的隐患？基于对衰老特征的深入解构，研究人员正在开拓两条全新的治疗路径：衰老细胞清除疗法(Senolytics)和衰老表型调节疗法(Senomorphics)。
衰老细胞清除疗法(Senolytics)的核心逻辑是寻找并攻击衰老细胞的“阿喀琉斯之踵”。前文提到，衰老细胞为了在恶劣环境中存活，极度依赖于BCL-2家族蛋白来抵抗凋亡。如果我们使用像Navitoclax这样特异性抑制BCL-2和BCL-XL的小分子药物，就能巧妙地剥夺衰老细胞的生存特权，迫使它们走向凋亡。在转基因小鼠模型（如INK-ATTAC模型）中，通过特异性诱导清除体内携带p16标记的衰老细胞，可以显著延缓肌肉萎缩、白内障发生和心血管功能退化，大幅延长了健康寿命。
除了小分子药物，更具革命性的是利用嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术来精准猎杀衰老细胞。既然衰老细胞表面会特异性地上调某些蛋白（例如参与基质重塑的uPAR受体），研究人员便设计出能够特异性识别uPAR的CAR-T细胞。在肝纤维化和肺纤维化的动物模型中，这种靶向uPAR的CAR-T细胞如同精确制导的导弹，能够高效清除沉积在病变组织中的衰老细胞，不仅显著逆转了纤维化进程，改善了器官功能，而且展现出了优异的安全性。将原本用于治疗血液恶性肿瘤的CAR-T技术跨界应用于衰老和组织修复领域，无疑是转化医学的一次大胆创新。
对于某些特定场景，直接杀死衰老细胞可能会带来风险（例如在急性组织修复期），此时我们可以选择第二条路径：衰老表型调节疗法(Senomorphics)。这类策略并不追求物理消灭细胞，而是试图在基因表达层面“闭麦”，即阻断SASP的合成与释放。例如，使用BET溴结构域抑制剂，可以干扰染色质上BRD4蛋白的功能，从而在表观遗传层面关闭炎症基因的转录超级增强子；又或者使用JAK激酶抑制剂，阻断促炎细胞因子的下游信号传导通路。这些方法能够在保留细胞周期停滞的前提下，极大程度地缓解由于SASP引起的慢性炎症和组织损伤。
在癌症治疗中，这两条路径的结合催生了极具前景的“组合拳”(One-two punch)策略。想象一下，如果在临床治疗中，我们首先使用CDK4/6抑制剂或低剂量的化疗药物，迫使高度增殖的癌细胞统一进入衰老停滞状态；随后，在癌细胞完全依赖抗凋亡蛋白苟延残喘之际，迅速跟进给予Senolytics药物（如BCL-2抑制剂）。这种“先逼入死角，再一网打尽”的策略，在胰腺癌、乳腺癌等难治性肿瘤的动物实验中，已经展现出了比单纯化疗更深、更持久的肿瘤控制效果。
不仅如此，由于衰老细胞上调了MHC class I分子和多种免疫趋化因子，它们本身具有极高的免疫原性。这就意味着，诱导肿瘤衰老不仅是为了阻止其分裂，更是为了将其暴露给免疫系统。将诱导衰老的药物与现有的免疫检查点阻断疗法(ICB，如PD-1/PD-L1抑制剂)联合使用，可以极大地招募并激活T细胞，将原本免疫细胞无法浸润的“冷肿瘤”转化为反应强烈的“热肿瘤”。这种基于微环境重塑的联合免疫干预，正在重塑实体瘤治疗的格局。
细胞衰老机制的发现与演进，犹如一面镜子，映照出生命系统在抵御突发灾难与维持长期稳态之间的艰难博弈。它不是单纯的生，也不是彻底的死，而是一种介于两者之间、充满张力和妥协的动态适应过程。年轻时的抗癌卫士，随着岁月流逝或遭遇慢性损伤，逐步演变为了侵蚀机体健康、助推肿瘤生长的幽灵。
理解这种复杂性意味着放弃非黑即白的简单干预逻辑。未来的挑战在于如何在空间和时间层面上，以单细胞级别的分辨率去甄别哪些衰老群体需要被保护以修复组织，哪些亚群必须被清除以防止恶变。当分子机制的拼图逐渐完整，我们终将能够掌握调控这一生物学程序的精准密钥，从而在对抗癌症与衰老这两大人类健康终极命题中，开辟出一条全新的道路。
参考文献
Hinterleitner C, Goldberg HV, McHugh D, Barthet VJA, Filliol A, Lowe SW. Senescence in cancer: Hallmarks, paradoxes, and therapeutic promise. Cell. 2026 Apr 3:S0092-8674(26)00272-2. doi: 10.1016/j.cell.2026.03.005. Epub ahead of print. PMID: 41935528.
文章来源：生物探索微信公众号 作者：游离的DNA。Bioπ中国美肤科学传播平台发布本文只是为了更多的信息参考，不代表任何有倾向性的投资意见或市场暗示。
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