封面报道
德国皮肤科专科医师Rubén A. Ferrer：
皮肤衰老中的细胞通讯——一个被低估的起点
2026年06月20日 19:23
当我们从显微镜下观察细胞发生衰老的时候，可以明显看到的是细胞结构的退化；但当我们把视角从结构转变到系统层面，则会发现另一种变化——细胞之间逐渐失去“同步”，即细胞对同一刺激，不再在同一时间、以同样方式做出反应了。
其实，许多皮肤在没有出现明显衰老形态改变之前，会先表现出状态不稳定：修复变慢、对刺激反应增强、炎症难以结束等。这种改变很难用“成分流失”就可以解释。
越来越多的研究发现，衰老也许并不是结构先发生退化，而是信息传递效率的下降。
换句话说，细胞之间逐渐失去协同，是皮肤老化的重要源头。
图1 内源性和外源性损伤会导致皮肤屏障功能紊乱（PMID:19043850）
传统组织学会把皮肤分为表皮、真皮和皮下组织，再进一步划分为角质形成细胞、成纤维细胞、免疫细胞等不同类型[1,2]。之所以这样分类是因为便于教学，但同时也容易造成一种误解——每类细胞各司其职、相对独立。
实际上，皮肤更接近一个每时每刻都在运行的“互联网”。
角质形成细胞不仅有屏障功能，同时也是信号的主动发出者。当外界刺激出现时，它们通过分泌细胞因子、生长因子及炎症介质，迅速通知真皮层改变状态[3]。这时，成纤维细胞会根据来自表皮的信号调整胶原与细胞外基质的合成速率，同时向上反馈影响表皮分化节律[4]。
免疫细胞也并非只在感染时发挥作用，它们长期在皮肤中，通过持续的低水平信号交流维持免疫耐受与炎症阈值[5]。黑素细胞、血管内皮细胞甚至脂肪细胞，也在这一网络中承担调节角色[6-8]。
因此，皮肤的稳定从不仅是某一类细胞功能强大，而是来源于细胞之间持续而精确的对话。
这种通讯主要通过三种方式完成。
首先是旁分泌与自分泌信号。细胞释放的细胞因子和趋化因子在局部扩散，那是一种低强度的信息交换，仅会被邻近细胞识别，从而调控增殖、分化与炎症反应。这是一种高度灵活的沟通方式，但也因此极度依赖微环境。当组织处于稳态时，这些信号可以被准确接收与响应；但当炎症、氧化压力或基质结构改变使微环境变得“嘈杂”时，信号传递效率下降，细胞之间的协同很容易受到干扰[9]。
其次是直接接触通讯。通过黏附连接、间隙连接，相邻细胞能够交换离子与小分子代谢物，使整个表皮呈现高度同步的反应行为。这种同步性是屏障完整性的基础[1]。
最后就是近几年被广泛关注的是胞外囊泡（EVs）。它们具有纳米级结构，会携带miRNA、mRNA及蛋白质，跨越更远距离影响其他细胞的基因表达状态。与传统信号分子相比，它们更像被包装好的“信息包裹”，具有更高稳定性[10,11]。
需要注意的是，年轻皮肤的重要特征，不是信号更强或数量更多，而是信号调控的高度精确：它们可以在被需要时被迅速启动，在任务完成后及时关闭。皮肤稳态依赖的从不是持续活跃的刺激，而是一套动态平衡系统——启动、响应与终止环环相扣。当这种“关闭机制”受损时，本应短暂存在的炎症反应、修复信号或应激通路开始持续激活，组织逐渐进入低度但长期的警戒状态。许多与衰老相关的改变，正是在这种无法被正确终止的生物学过程中缓慢累积的。
图2 微囊泡和外泌体的释放（PMID:23420871）
衰老过程中发生的变化从不是单点问题，而是一系列相互放大的系统改变。
线粒体功能下降通常被视为早期环节之一。ATP产量降低以后，细胞并不会立即死亡，但许多依赖能量的过程都会开始变慢，包括信号传导、膜蛋白运输（关键蛋白在细胞内的运输）以及细胞连接结构维持等[12]。细胞还在交流，只不过出现了“延迟”。不同细胞对同一刺激产生不同步的反应，当这种轻微的不一致逐渐累积，组织层面的协同效率就会开始下降。随后出现的关键变化就是细胞衰老表型。
当衰老的成纤维细胞进入SASP状态后，会持续释放IL-6、TNF-α及多种能溶解细胞外基质的基质金属蛋白酶，这些分子不仅降解细胞外基质，还改变周围细胞的行为模式，使局部微环境逐渐转向炎症倾向[13,14]。
更值得关注的是，衰老并不局限于细胞。
研究发现[15]，衰老细胞释放的EVs在内容物组成上会发生明显的变化。当这些囊泡被邻近细胞摄取后，会重新编程其基因表达，诱导类似的衰老反应。这意味着衰老具有某种“传播性”。因此，皮肤老化往往表现为区域性扩散，而非随机发生。
在结构层面，这些通讯异常最终体现为细胞外基质的持续失衡。MMPs过度表达与胶原合成能力下降同时存在，会使组织支撑结构逐渐削弱，形成皱纹与松弛。
因此，皮肤衰老是由“能量下降---通讯失衡---炎症放大---结构破坏”构成的动态链路。这一过程具有明显的正反馈特征，各环节相互促进，一旦启动便会不断自我强化。
图3 DNA损伤、衰老或老化细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）的功能
（PMID:29392820）
传统抗衰策略多集中于抗氧化、补水等大方向，却未对衰老的源头进行精准靶向干预。这些方法虽有一定效果，但往往治标不治本。原因在于它们改变了局部指标，但没恢复系统沟通。
近年来细胞通讯修复方向的研究越来越多。
第一步通常是降低异常炎性通讯。通过抑制NF-κB通路或减少促炎因子释放，可削弱SASP级联反应。烟酰胺、植物多酚及部分信号肽的价值，并不仅在于抗炎，而在于重新建立可被调控的微环境。
第二步是恢复表皮与真皮的对话。对TGF-β/Smad、FGF及EGF等通路的精准调控，有助于重建表皮与真皮间的双向信号循环，使表皮增殖与真皮基质更新重新同步。维A类与多肽类成分在此过程中发挥关键作用。
第三步涉及机械通讯的恢复。细胞不是只通过化学信号交流，还依赖细胞外基质的张力信息。当ECM结构被破坏时，细胞会错误判断自身所处环境。促进糖胺聚糖与基质合成，可帮助细胞重新获得正确的机械反馈。
外泌体研究进一步提出一种新的可能性——直接利用“信使”调控通讯效率。功能性外泌体或其模拟信号，或许能够在未来成为调节组织状态的重要工具[16,17]。
与此同时，射频、微针及点阵激光等能量设备，通过可控损伤诱导修复信号释放，本质上也是在重新启动细胞协同机制。
值得注意的是，这些干预之所以有效，不是因为它们作用相同，而是它们共同指向一个目标：让细胞恢复协作。
当从细胞通讯视角重新观察皮肤衰老时，会发现许多现象获得新的解释。
年轻皮肤并不是没有损伤，而是能够迅速整合信息完成修复；衰老皮肤的问题，也并不只是胶原蛋白等成分的生成减少，而是细胞间的沟通混乱。
因此，抗衰的真正目标，不是单一指标优化，而是维持整个细胞系统的沟通能力。当信号被准确传递，组织就具备持续更新的潜力了。
参考文献：
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本文作者为医学博士、德国皮肤科专科医师Rubén A. Ferrer，现任德国莱比锡大学医学院皮肤科、性病与变态反应科主治医师、临床科学家。本文由山东大学齐鲁医学院教授、博士生导师郝爱军复核。Bioπ中国美肤科学传播平台发布本文只是为了更多的信息参考，不代表任何有倾向性的投资意见或市场暗示。
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