2011年，中美科研团队联合研究发现，老化的间充质干细胞（MSC，Mesenchymal stem cell）在年轻小鼠骨髓细胞外基质（ECM，Extracellular maxtrix）中培养后，在增殖能力和抗氧化水平等多个尺度上恢复“年轻化”（图1）1。ECM“逆天改命”的抗衰能力早有端倪，随着生命科学技术的迅速迭代，海量的前沿研究也佐证了ECM对维持细胞稳态和促进机体健康的强大能力。2025年4月，法国索邦大学衰老领域研究专家在国际顶尖学术期刊Cell上正式提出，细胞外基质变化是衰老的第十三大标志2。ECM成分和结构的改变，能够通过粘弹性变化、线粒体稳态、细胞衰老及干细胞活性等多种机制，深刻影响机体衰老过程。这些发现为我们提供了新的思路：如何深入挖掘ECM相关的皮肤抗衰靶点，从而探索并建立全新的抗衰策略？
了解ECM的组成和结构是破译ECM抗衰密码的第一步。ECM主要由胶原蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白和细胞黏附性糖蛋白等大分子组成。其中，胶原蛋白是最丰富的结构蛋白，它以三螺旋形态形成纤维，为组织提供拉伸强度；弹性蛋白则赋予组织弹性。蛋白聚糖中最具代表性的是透明质酸（HA，Hyaluronic acid），它能大量吸水，保持细胞外空间的润滑和弹性。可以说，胶原蛋白与透明质酸是
在皮肤组织中，ECM占据了极高比例，真皮层中ECM体积占比80%以上。胶原蛋白是皮肤ECM的主要成分，约占ECM蛋白质总量的70%。斯坦福大学的研究团队对18-95岁的4263名受试者的血浆蛋白组进行分析，发现在大约34岁这个阶段，以胶原蛋白为主的
透明质酸（HA）是一种高度亲水的糖胺聚糖，能够结合并保持大量水分。在皮肤ECM中，透明质酸负责维持基质水润度和黏弹性，使皮肤饱满有弹性。随着年龄增长，皮肤HA含量下降，皮肤失水瘙饿而出现皱纹。HA已被证明可通过涂抹和皮肤填充注射的方式吸引水分增加皮肤体积，从而填平皱纹、改善面部轮廓。
HA不仅帮助对抗肌肤衰老，还被证明促进哺乳动物的寿命延长。一项来自国际顶级期刊Nature的研究中，科学家将裸鼹鼠中的透明质酸合成酶2基因（Has2）导入普通小鼠，产生了高分子量HA的小鼠模型（nmrHAS2小鼠）。这些转基因小鼠体内多组织HA含量显著增加，相比对照组自发性肿瘤发生率大幅降低，寿命延长且健康寿命改善5（图2）。具体表现为年老小鼠出现炎症反应减弱（多组织慢性炎症明显减少）、肠道屏障功能增强。此外，这些小鼠在肌肉和骨骼方面也显示出更好的功能，如老年小鼠骨连接密度更高，衰老相关的组织退化减缓。
总之，胶原蛋白和透明质酸在物理支撑层面协同维护组织结构：胶原纤维构成主要的力学骨架，提供强度与支持；透明质酸则通过强大的保水能力保持基质水润和黏弹性，协助吸震缓冲，同时缓解多组织的慢性炎症。自然衰老过程中，胶原和HA双双下降导致ECM支撑力减弱和组织萎缩。因而，保持胶原蛋白结构和补充HA有助于延缓皮肤和组织衰老，这一“支撑-保湿”协同机制对于抗衰老具有重要意义。
除了物理层面的支撑和水分保持，ECM还通过一系列信号通路影响细胞的命运，包括改变机械力和线粒体稳态。随着年龄增长，组织中的ECM发生显著变化：胶原纤维的交联增强、弹性蛋白断裂降解、糖基化产物沉积增多，导致基质总体僵硬度提高，粘弹性下降。这种老化的ECM环境往往驱动细胞进入衰老状态，例如促进间质细胞的生长停滞和对正常凋亡程序的耐受，表明ECM结构的改变可能是细胞衰老和组织功能退化的重要诱因。
近期发表于Cell的研究进一步揭示，ECM的力学重塑会通过TGF-β信号通路影响线粒体稳态。由于环境或者遗传因素导致高分子量HA降解，ECM 重塑后释放的信号可激活TGF-β通路，诱导线粒体裂变和线粒体蛋白折叠应答（UPR^MT），增强线粒体应激反应（图3）6
鉴于ECM在介导皮肤衰老的“枢纽”作用，在传统的ECM补充方法之外，通过直接恢复细胞自身功能来延缓组织衰老，是打破ECM耗竭和细胞之间恶性循环的有效策略，这也与近年来火热的“细胞级抗衰”概念遥相呼应。这种策略强调通过激活细胞内能量代谢和线粒体功能，重建衰老细胞的年轻状态，从而驱动ECM成分的再生达到细胞层级抗衰或者终止恶性循环。例如，线粒体功能受损（如ATP供给不足）会直接导致成纤维细胞分泌的胶原和弹性蛋白减少；相反，提升线粒体活性（如增加NAD+供应、激活自噬清除受损线粒体等）则有望恢复细胞的胶原合成能力。通过这种方式，细胞“重获活力
综上所述，除了传统的外源补充ECM（如填充剂、保健品）之外，细胞级抗衰策略通过激发细胞自身的活力来促进ECM的内源合成，从而形成有益的正反馈循环：活跃的成纤维细胞产生更多的胶原和弹性蛋白，良好的ECM环境反过来又支持细胞增殖和修复能力。这种细胞–基质互作的良性循环有望从根本上重塑老化组织的功能态，驱动组织向年轻化方向转变。未来抗衰老研究应进一步探索这一网络中的关键靶点，通过综合干预细胞能量代谢和基质修复，为延缓衰老和组织再生提供新思路和策略。
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