2011年,中美科研团队联合研究发现,老化的间充质干细胞(MSC,Mesenchymal stem cell)在年轻小鼠骨髓细胞外基质(ECM,Extracellular maxtrix)中培养后,在增殖能力和抗氧化水平等多个尺度上恢复“年轻化”(图1)1。ECM“逆天改命”的抗衰能力早有端倪,随着生命科学技术的迅速迭代,海量的前沿研究也佐证了ECM对维持细胞稳态和促进机体健康的强大能力。2025年4月,法国索邦大学衰老领域研究专家在国际顶尖学术期刊Cell上正式提出,细胞外基质变化是衰老的第十三大标志2。ECM成分和结构的改变,能够通过粘弹性变化、线粒体稳态、细胞衰老及干细胞活性等多种机制,深刻影响机体衰老过程。这些发现为我们提供了新的思路:如何深入挖掘ECM相关的皮肤抗衰靶点,从而探索并建立全新的抗衰策略?
了解ECM的组成和结构是破译ECM抗衰密码的第一步。ECM主要由胶原蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白和细胞黏附性糖蛋白等大分子组成。其中,胶原蛋白是最丰富的结构蛋白,它以三螺旋形态形成纤维,为组织提供拉伸强度;弹性蛋白则赋予组织弹性。蛋白聚糖中最具代表性的是透明质酸(HA,Hyaluronic acid),它能大量吸水,保持细胞外空间的润滑和弹性。可以说,胶原蛋白与透明质酸是
在皮肤组织中,ECM占据了极高比例,真皮层中ECM体积占比80%以上。胶原蛋白是皮肤ECM的主要成分,约占ECM蛋白质总量的70%。斯坦福大学的研究团队对18-95岁的4263名受试者的血浆蛋白组进行分析,发现在大约34岁这个阶段,以胶原蛋白为主的
透明质酸(HA)是一种高度亲水的糖胺聚糖,能够结合并保持大量水分。在皮肤ECM中,透明质酸负责维持基质水润度和黏弹性,使皮肤饱满有弹性。随着年龄增长,皮肤HA含量下降,皮肤失水瘙饿而出现皱纹。HA已被证明可通过涂抹和皮肤填充注射的方式吸引水分增加皮肤体积,从而填平皱纹、改善面部轮廓。
HA不仅帮助对抗肌肤衰老,还被证明促进哺乳动物的寿命延长。一项来自国际顶级期刊Nature的研究中,科学家将裸鼹鼠中的透明质酸合成酶2基因(Has2)导入普通小鼠,产生了高分子量HA的小鼠模型(nmrHAS2小鼠)。这些转基因小鼠体内多组织HA含量显著增加,相比对照组自发性肿瘤发生率大幅降低,寿命延长且健康寿命改善5(图2)。具体表现为年老小鼠出现炎症反应减弱(多组织慢性炎症明显减少)、肠道屏障功能增强。此外,这些小鼠在肌肉和骨骼方面也显示出更好的功能,如老年小鼠骨连接密度更高,衰老相关的组织退化减缓。
总之,胶原蛋白和透明质酸在物理支撑层面协同维护组织结构:胶原纤维构成主要的力学骨架,提供强度与支持;透明质酸则通过强大的保水能力保持基质水润和黏弹性,协助吸震缓冲,同时缓解多组织的慢性炎症。自然衰老过程中,胶原和HA双双下降导致ECM支撑力减弱和组织萎缩。因而,保持胶原蛋白结构和补充HA有助于延缓皮肤和组织衰老,这一“支撑-保湿”协同机制对于抗衰老具有重要意义。
除了物理层面的支撑和水分保持,ECM还通过一系列信号通路影响细胞的命运,包括改变机械力和线粒体稳态。随着年龄增长,组织中的ECM发生显著变化:胶原纤维的交联增强、弹性蛋白断裂降解、糖基化产物沉积增多,导致基质总体僵硬度提高,粘弹性下降。这种老化的ECM环境往往驱动细胞进入衰老状态,例如促进间质细胞的生长停滞和对正常凋亡程序的耐受,表明ECM结构的改变可能是细胞衰老和组织功能退化的重要诱因。
近期发表于Cell的研究进一步揭示,ECM的力学重塑会通过TGF-β信号通路影响线粒体稳态。由于环境或者遗传因素导致高分子量HA降解,ECM 重塑后释放的信号可激活TGF-β通路,诱导线粒体裂变和线粒体蛋白折叠应答(UPR^MT),增强线粒体应激反应(图3)6
鉴于ECM在介导皮肤衰老的“枢纽”作用,在传统的ECM补充方法之外,通过直接恢复细胞自身功能来延缓组织衰老,是打破ECM耗竭和细胞之间恶性循环的有效策略,这也与近年来火热的“细胞级抗衰”概念遥相呼应。这种策略强调通过激活细胞内能量代谢和线粒体功能,重建衰老细胞的年轻状态,从而驱动ECM成分的再生达到细胞层级抗衰或者终止恶性循环。例如,线粒体功能受损(如ATP供给不足)会直接导致成纤维细胞分泌的胶原和弹性蛋白减少;相反,提升线粒体活性(如增加NAD+供应、激活自噬清除受损线粒体等)则有望恢复细胞的胶原合成能力。通过这种方式,细胞“重获活力
综上所述,除了传统的外源补充ECM(如填充剂、保健品)之外,细胞级抗衰策略通过激发细胞自身的活力来促进ECM的内源合成,从而形成有益的正反馈循环:活跃的成纤维细胞产生更多的胶原和弹性蛋白,良好的ECM环境反过来又支持细胞增殖和修复能力。这种细胞–基质互作的良性循环有望从根本上重塑老化组织的功能态,驱动组织向年轻化方向转变。未来抗衰老研究应进一步探索这一网络中的关键靶点,通过综合干预细胞能量代谢和基质修复,为延缓衰老和组织再生提供新思路和策略。
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